Syndrom VEXAS: vzácné a závažné autoinflamatorní onemocnění

Souhrn

Syndrom VEXAS (vakuoly, E1 enzym, X-vázané, autoinflamatorní, somatická mutace) je závažné onemocnění, poprvé popsané v roce 2020. Jedná se o X-vázané, chronické, autoinflamatorní onemocnění vznikající na podkladě somatické mutace UBA1 genu v hematopoetických buňkách. UBA1 kóduje E1 ubikvitin-aktivující enzym, klíčový enzym pro iniciaci ubikvitinace. Následkem jeho mutace je snížená degradace proteinů. Jejich hromadění vede ke stresové odpovědi a v konečném důsledku k nekontrolovatelné zánětlivé odpovědi. Vzhledem k charakteru mutace se onemocnění vyskytuje hlavně u mužů středního a vyššího věku. Multiorgánový zánět se projevuje celkovými příznaky, jako jsou horečky provázené zvýšením zánětlivých parametrů, stejně jako orgánově specifickými příznaky. Nejčastěji je postižena kůže, ale zasažen může být téměř jakýkoliv orgán, včetně očí, plic, kloubů, chrupavek nebo cév ve formě vaskulitidy. Pacienti mají predispozici k tromboembolickým příhodám. Časté jsou hematologické projevy, zejména změny v krevním obraze jako důsledek dysfunkce kostní dřeně a predispozici k hematologickým malignitám, především myelodysplastickému syndromu. Pro diagnózu je nutný průkaz patogenní varianty UBA1 genu. Dosud neexistuje standardizovaný léčebný postup. Terapie se zaměřuje na léčbu zánětlivých projevů, na léčbu zaměřenou na eliminaci mutovaného klonu a na léčbu podpůrnou. U rizikových nemocných lze zvažovat alogenní transplantací krvetvorných buněk, která může mít kurativní potenciál.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Heřman Mann, Ph.D.

Revmatologický ústav
Na Slupi 4
128 00 Praha 2 e-mail: Mann@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Práce je podpořena grantem AZV ČR  č. NU23-10-00160.

Do redakce doručeno: 25. 11. 2024

Klíčová slova:

autoinflamatorní onemocnění – syndrom VEXAS – UBA1 mutace

ÚVOD

Syndrom VEXAS (akronym pro: vakuoly, E1 enzym, X-vázané, autoinflamatorní, somatická mutace) je chronické, klinicky závažné, autoinflamatorní onemocnění dospělého věku způsobené somatickými mutacemi genu UBA1 (Ubiquitin-like modifier activating enzyme 1) v myeloidních progenitorových buňkách. Dosud známá monogenně podmíněná autoinflamatorní onemocnění jsou způsobená dědičně přenášenou mutací v zárodečných buňkách. Syndrom VEXAS představuje první známé monogenní zánětlivé onemocnění způsobené somatickými mutacemi získanými v průběhu života nemocného. Onemocnění bylo poprvé popsáno v roce 2020 na základě výsledků celoexomového sekvenování genomů kohorty 2560 pacientů s různými zánětlivými projevy z databází National Institutes of Health v USA, University College London a Leeds Teaching Hospital ve Velké Británii, které odhalilo 25 mužů se somatickými mutacemi postihujícími methionin-41 (p.Met41) v UBA1 na chromozomu X (1). Mutace byly nalezeny ve více než polovině hematopoetických kmenových buněk, včetně myeloidních buněk periferní krve, nikoliv však v lymfocytech nebo fibroblastech. Nemocní s mutací UBA1 trpěli zánětlivým syndromem s nástupem v pozdní dospělosti s horečkami, cytopeniemi, neutrofilním kožním a plicním zánětem, chondritidou a vaskulitidou s charakteristickými vakuolami v myeloidních a erytroidních prekurzorových buňkách a s dysplastickou kostní dření. Onemocnění bylo rezistentní na léčbu a často vedlo k úmrtí pacientů. Autoři prokázali, že mutace ovlivňující p.Met41 vedou ke ztrátě kanonické cytoplazmatické izoformy UBA1 a k expresi nové, katalyticky méně účinné izoformy, která v důsledku snížení ubikvitinace způsobovala aktivaci přirozené imunity způsobující zánětlivé projevy onemocnění. Řada prací zveřejněných po původním popisu syndromu VEXAS přinesla lepší porozumění etiopatogenezi onemocnění a rozšířila spektrum popsaných klinických projevů. První pacienti v České republice byli diagnostikováni v Revmatologickém ústavu v Praze v roce 2021 (2).

Gen UBA1 je lokalizovaný na chromozomu X, v praxi se proto syndrom VEXAS manifestuje v naprosté většině případů u mužů středního a staršího věku (3). Zatím nejmladšímu pacientovi bylo v době počátku příznaků 23 let (4). U žen byl VEXAS diagnostikován vzácně, například u nemocných se získanou monozomií chromozomu X nebo s jeho strukturální delecí (3,5). Onemocnění je vzácné, ale není zcela raritní – ve skupině mužů starších 50 let je odhadovaná prevalence 23,4/100 000 (6). Pacienti se syndromem VEXAS mají zvýšenou morbiditu i mortalitu s pětiletým přežitím asi 80 % a mediánem přežití 10 let od vzniku příznaků (7). Mezi hlavní prediktory mortality patří konkrétní varianta mutace UBA1 a selhání kostní dřeně se závislostí na transfuzích (potřeba v průměru více než dvou jednotek krevních transfuzí každých 28 dní po dobu alespoň 3 měsíců) (8). Zjevná souvislost mezi klonální krvetvorbou a systémovým zánětem u syndromu VEXAS vede k domněnce, že by se mohlo jednat o prototyp nové skupiny „hemato-inflamatorních onemocnění“, definovaných přítomností somatických mutací v hematopoetických buňkách, systémovým zánětem a rizikem progrese do myelodysplastického, myeloproliferativního nebo lymfoproliferativního onemocnění (9).

GENETIKA A UBIKVITINACE

Ubikvitinace je zásadní posttranslační modifikace proteinů, při které dochází k napojení malého polypeptidu ubikvitinu (velikost 76 aminokyselin) na cílový protein, který tak může být rozpoznán proteazomem a následně cíleně upraven ve smyslu změny funkce, buněčné lokalizace, interakce s jiným proteinem či degradace. Mechanismus ubikvitin-proteazomového systému je nezbytný k zajištění neustále probíhajících dynamických proteinových změn v organismu, udržení homeostázy, k odstranění abnormálně složených a/nebo poškozených proteinů, a účastní se prakticky všech buněčných dějů – např. opravy DNA, regulace buněčného cyklu, signální transdukce, apoptózy, imunitní odpovědi a zánětu. Proces ubikvitinace byl popsán už v roce 1980 (10).

Ubikvitinace je mnohostupňový hierarchicky uspořádaný ATP-závislý proces, který je zprostředkován sérií enzymů: ubikvitin-aktivačních E1, ubikvitin-konjugačních E2 a ubikvitin-ligázami E3, které přímo interagují se substrátem. Zatímco jsou známy pouze dva E1 enzymy (UBA1 a UBA6), které jsou nezbytné pro veškerou buněčnou ubikvitinaci – aktivují a přenáší ubikvitin na zhruba 40 enzymů E2, tak finálních E3 ligáz se v buňce vyskytuje přibližně 600. Tato kaskáda je základem extrémní rozmanitosti a specificity ubikvitinačního procesu, přičemž jedna ligáza E3 může obvykle modifikovat několik substrátů, a naopak jeden protein může být ubikvitinován několika kombinacemi E2/E3 enzymů. Ubikvitinace je vratnou modifikací, účinek ubikvitinujících enzymů může být revertován působením deubikvitinujících enzymů, které jsou schopné odstranit ubikvitin z polyubikvitinovaných substrátů.

Dysregulace ubikvitinace je spojena se systémovými autoinflamatorními onemocněními, zejména na základě genetických patogenních variant, které mohou narušit jednotlivé kroky v hierarchii ubikvitinace, např. prostřednictvím mutací ovlivňujících enzymy E1 nebo proteazom s důsledkem buněčného stresu vedoucí k zánětu či ovlivněním určité signální dráhy (např. prostřednictvím genetických variant s dopadem na funkci E3 ligáz) vedoucí v konečném důsledku k aktivaci buněčných stresových reakcí. Tyto defekty jednotlivých složek ubikvitin-proteazomového systému mohou vést k překrývajícím se klinickým projevům, což naznačuje společné rysy, které zatím nejsou na úrovni molekulární patofyziologie osvětlené (11).

UBA1 je zásadním enzymem ubikvitinace, hraje klíčovou roli v regulaci proteinové homeostázy a buněčných procesů, nicméně mechanismus, jakým genetické varianty v UBA1 způsobují VEXAS onemocnění, není navzdory rozsáhlému klinickému zkoumání na molekulární úrovni plně objasněn. Experimentálně byla prokázána u mutovaných buněk snížená ubikvitinace, aktivující buněčné stresové reakce, vedoucí ke zvýšené odpovědi na rozložené proteiny, dysregulaci autofagie a ke změnám v genové expresi v řadě drah vrozené imunitní reakce (TNF-α, NFκB), které mohou zprostředkovávat buněčnou smrt a zánět. Dle publikovaných dat dochází u pacientů se syndromem VEXAS k výraznému poklesu monocytů v periferní krvi, který pravděpodobně souvisí se zvýšenou buněčnou smrtí a/nebo zvýšenou migrací do míst zánětu, zvýšeným výskytem apoptózy, pyroptózy a nekroptózy a aberantní expresí chemokinových receptorů (12). Genetické varianty v genu UBA1 s rozdílným patofyziologickým mechanismem byly kromě syndromu VEXAS detekovány také u pacientů s karcinomem plic s negativní historií kouření (13) či spinální muskulární atrofií (14) – nicméně v současné době nejsou prokázány společné molekulární mechanismy se syndromem VEXAS. Je otázkou, zda tyto specifické fenotypy mohou být způsobeny změnami pleiotropního (a všudypřítomně) exprimovaného genu UBA1.

KLINICKÉ A LABORATORNÍ PROJEVY

Klinické manifestace syndromu VEXAS zahrnují systémové příznaky zánětu s multiorgánovým postižením a široké spektrum hematologických projevů. Multisystémový zánět při syndromu VEXAS nejčastěji postihuje kůži, plíce, klouby, cévy, chrupavky a oči (obr. 1). Pacienti se syndromem VEXAS mohou splňovat diagnostická a/nebo klasifikační kritéria pro řadu různých revmatických onemocnění, jako je recidivující polychondritida, různé formy vaskulitidy nebo Sweetův syndrom a/nebo hematologická onemocnění, včetně cytopenie, myelodysplastického syndromu (MDS), chronické myelomonocytární leukemie (CMML) a mnohočetného myelomu (7). Syndrom VEXAS je také spojen s vysokým rizikem tromboembolických příhod (1). Fenotyp a závažnost klinického průběhu do jisté míry koreluje s genotypem konkrétní mutace (15).

Jedním z nejčastějších projevů jsou rekurentní horečky. Teplota typicky koreluje s elevací zánětlivých parametrů. Horečky odpovídají na léčbu glukokortikoidy, při eskalací dávek většinou rychle ustupují (16). K dalším systémovým příznakům patří hubnutí a lymfadenopatie, může se objevit i nevolnost a noční poty (13, 15). Pacienti se syndromem VEXAS mají zvýšené riziko infekcí, včetně těch způsobených atypickými patogeny jako jsou Pneumocystis jirovecii a Aspergillus spp. Toto riziko se dále zvyšuje po zahájení imunosupresivní terapie (17). Dermatologické projevy patří mezi nejčastější orgánově specifické symptomy syndromu VEXAS, přičemž postižení kůže se objevuje u většiny pacientů, často jako jeden z prvních příznaků tohoto onemocnění (15, 18). Závažnost kožního výsevu se mění v čase s obdobími relapsů a remisí. Léze jsou typicky zarudlé, s vícečetnou lokalizací, maximem na trupu a končetinách, nejčastěji charakteru makulopapulózního exantému (obr. 2A). Obraz kožního postižení je ale velmi heterogenní a vzácněji se může objevit i livedo reticularis, livedo racemosa, vezikuly nebo pustuly. Z histologického hlediska kožní postižení často vykazuje znaky neutrofilní dermatózy s bohatým zastoupením myeloidních buněk. U těchto buněk je možné detekovat UBA1 mutaci (18). Pro VEXAS typickou kožní manifestací je závažná lokální reakce po aplikaci anakinry, objevující se po podání asi u třetiny pacientů (8). Plicní postižení při syndromu VEXAS se může projevovat dušností a kašlem, většinou ale nedominuje klinickému obrazu a bývá i asymptomatické. Na HRCT plic jsou přitom morfologické změny patrné až u 100 % pacientů (19). Nejčastěji jde o pleurální výpotek, opacity mléčného skla a konsolidaci plicního parenchymu. Tyto změny mohou napodobovat infekci nebo srdeční selhání, neodpovídají nicméně na konvenční terapii a zpravidla dochází k jejich zlepšení na terapii vysokými dávkami glukokortikoidů (19). Chondritida v rámci syndromu VEXAS postihuje v podstatě výhradně chrupavky nosu a ušního boltce (16). Pacienti často naplní klasifikační kritéria pro recidivující polychondritidu, nicméně typické postižení chrupavek dýchacích cest a kostochondritida byly u syndromu VEXAS popsány pouze velmi ojediněle (7, 20). Predilekční postižení chrupavky nosu a ucha může tedy sloužit jako vodítko v rámci diferenciálně diagnostické rozvahy (16). Artralgie nebo artritidy se vyskytují u většiny pacientů a mohou být oligo- nebo polyartikulární distribuce. Většinou se jedná o velké klouby, predilekčně koleno a kotník, výjimkou ale není ani zánět drobných kloubů napodobující revmatoidní artritidu (3, 7) (obr. 2B). Vaskulitida může postihovat cévy malého, středního i velkého kalibru, pacienti mohou naplnit klasifikační kritéria pro systémové vaskulitidy (např. obrovskobuněčná arteritida a polyarteritis nodosa) (7). Nejčastější je nález leukocytoklastické vaskulitidy, nicméně dle recentních prací mají kožní léze v histologickém nálezu vysoký stupeň leukocytoklazie, bez přítomnosti fibrinoidní nekrózy, a nesplňují tedy kritéria pro diagnózu leukocytoklastické vaskulitidy (18). Postižení oka je relativně časté a může být jak nezánětlivé, tak zánětlivé (8). Nezánětlivé postižení se objevuje v podobě periorbitálního edému. Zánět může zasáhnout v podstatě jakoukoliv část oka a častěji se vyskytuje unilaterálně, nejčastěji v podobě skleritidy, episkleritidy nebo uveitidy (7, 15, 16). Dalším klinickým rysem je predispozice k trombotickým příhodám. V naprosté většině případů se jedná o žilní trombembolické příhody, které mohou postihovat jak povrchový, tak hluboký žilní systém. Vzácnější jsou trombózy arteriální. Etiologie je pravděpodobně multifaktoriální, s podílem aktivace koagulační kaskády cytokiny a reaktanty akutní fáze a přítomnosti antifosfolipidových protilátek. Pozitivita lupus antikoagulans je u syndromu VEXAS častá, nicméně trombózy byly popsány i při jeho negativitě (21). Většinou k trombózám dochází v období vysoké aktivity onemocnění a poměrně často jsou rekurentní (45 %) (7,16). Syndrom VEXAS může postihovat v podstatě jakýkoliv orgánový systém. K méně charakteristický patří postižení ledvin, byly popsány případy akutního selhání ledvin s mikroskopickou hematurií, mírnou proteinurií a leukocyturií v močovém náleze (22). Postižen může být také gastrointestinální trakt, většinou v podobě chronických průjmů a bolestí břicha (23). Dalším možným projevem je senzorická ztráta sluchu, ta může být unilaterální i bilaterální a většinou odpovídá na glukokortikoidy (16). Relativně vzácné je postižení srdce, nejčastěji ve formě perikarditidy nebo myokarditidy (15). Raritně bylo popsáno i postižení CNS (24, 25).

Pro syndrom VEXAS je charakteristická progresivní dysfunkce kostní dřeně, kterou lze arbitrárně rozdělit do tří fází. Nejdříve se objevuje makrocytární anemie, ta je jedním z typických rysů syndromu VEXAS a vyskytuje se u většiny pacientů. Anemie dále progreduje a přidává se mírná trombocytopenie. S další progresí se anemie stává závislou na transfuzích, se současným prohloubením trombocytopenie. V biopsii nacházíme hypercelulární kostní dřeň s hyperplazií myeloidních buněk, a naopak hypoplazií erytroidní řady. Fáze anemie závislé na transfuzích a těžké trobocytopenie je asociovaná s morfologií kostní dřeně odpovídající myelodysplastickému syndromu (MDS) (21). Pacienti se syndromem VEXAS mají obecně zvýšenou incidenci hematologických malignit. Nejčastěji se jedná právě o MDS, méně často MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu), doutnající myelom a mnohočetný myelom. MDS je většinou nízce rizikový, pouze s malou tendencí transformace do akutní myeloidní leukemie (21). Na asociaci VEXAS syndromu s hematologickými malignitami se pravděpodobně podílí samotný vliv zánětlivého mikroprostředí v myeloidních prekurzorech vedoucí ke genetické nestabilitě. Může se také podílet fakt, že UBA1 se v případě poškození podílí na opravách genomu buňky. Defekt UBA1 tak vede ke genetické nestabilitě buňky (26).

Typickým laboratorním nálezem je elevace zánětlivých parametrů, se středními hladinami C-reaktivního proteinu kolem 60 g/l (15) a sedimentace 100 mm/hodinu. Přičemž u pacientů bez léčby CRP typicky neklesá pod 15 g/l (1). Elevace zánětlivých parametrů nebývá provázena leukocytózou, hodnoty leukocytů bývají spíše v pásu nižší normy až snížené (15) (tab. 1). Charakteristickým laboratorním rysem syndromu VEXAS je vakuolizace hematopoetických buněk myeloidních a erytroidních prekurzorů v kostní dřeni, vakuoly mohou být patrné i v periferní krvi (27) (obr. 2C). Přesná charakteristika a etiologie těchto vakuol není známa, předpokládá se, že se jedná o autofagozomy. Porucha ubikvitinace totiž vede k zánětlivé odpovědi, která mimo jiné vede k upregulaci autofagie v reakci na špatně konfigurované proteiny (26). Nález vakuol v kostní dřeni je silně suspektní, vakuoly nicméně nejsou pro VEXAS specifické (27) (tab. 2) a byly popsány i případy, u kterých vakuoly nebyly nalezeny (13, 28).

KDY POMÝŠLET NA SYNDROM VEXAS?

Pro syndrom VEXAS zatím nejsou k dispozici žádná klasifikační kritéria. Samotná diagnostika je vzhledem k velmi heterogenním klinickým projevům složitá. Základním předpokladem je vysoký stupeň klinického podezření na základě klinických manifestací onemocnění. Zásadní pro diagnózu syndromu VEXAS je průkaz patogenní varianty UBA1. Vzhledem k relativně nízké prevalenci onemocnění má smysl genetické vyšetření provádět pouze u vybraných jedinců. To dokládá i fakt, že u pacientů s MDS a příznaky systémového zánětu byla diagnóza VEXAS potvrzena jen v 1/3 případů (7). Na druhou stranu je zjevné, že onemocnění je poddiagnostikované, a proto bychom jej měli zařadit do diferenciální diagnostiky zánětlivých stavů v revmatologické praxi. Bylo navrženo několik diagnostických algoritmů, z nichž některé vycházejí z jednoho klinického projevu onemocnění (např. polychondritida), jiné jsou naopak obecnější (obr. 3).

Podezření na syndrom VEXAS bychom měli mít především u mužů středního a vyššího věku se systémovými příznaky a multiorgánovým postižením. Mezi hlavní klinické příznaky patří rekurentní horečky doprovázené elevací zánětlivých parametrů, v laboratoři dále často nacházíme makrocytární anemii. Orgánově specifické příznaky jsou velmi heterogenní, zánět může postihovat v podstatě jakýkoliv orgánový systém. Nejčastější je postižení kůže, pojivové tkáně – kloubů a chrupavek, plic, oka a cév ve formě vaskulitidy a nevyprovokované trombózy. Silné podezření na syndrom VEXAS by měl vyvolat i nález vakuol v myeloidních progenitorových buňkách. Suspektní je také výskyt výše zmíněných klinických projevů u pacienta s maligním hematologickým onemocněním, typicky MDS.

LÉČBA

Léčba nemocných se syndromem VEXAS je obtížná, protože onemocnění má obvykle progresivní charakter, na léčbu odpovídá jen částečně a je spojené s vysokou mortalitou a rizikem infekčních, tromboembolických a maligních komplikací (29). Zatím nebyly provedeny žádné randomizované kontrolované studie a nejsou k dispozici obecně uznávaná doporučení pro léčbu syndromu VEXAS. Léčebné strategie jsou proto založené na klinických zkušenostech získaných při léčbě jiných autoinflamatorních a hematologických onemocnění, na publikovaných kazuistikách a kazuistických sériích a na výsledcích kohortových studií. Heterogenní klinické projevy syndromu VEXAS vyžadují multidisciplinární přístup s individuálním přizpůsobením léčby podle dominujících projevů a závažnosti průběhu u daného pacienta. Obecně lze terapii rozdělit do tří okruhů na léčbu zánětlivých projevů, na léčbu zaměřenou na eliminaci mutovaného klonu a na léčbu podpůrnou (obr. 4).

Zánětlivé projevy syndromu VEXAS obvykle odpovídají na léčbu glukokortikoidy v dávce 15–20 mg prednisonu denně. U nemocných s mírnějšími projevy lze dávku snížit na 5–10 mg denně, ale při závažnějším průběhu bývá nutné podávat 30–50 mg denně (7). Časem navíc většina pacientů přestává na glukokortikoidy odpovídat a onemocnění progreduje. Konvenční přípravky jako methotrexát, azathioprin, cyklosporin, mykofenolát mofetil a hydroxychlorochin neprokázaly významný glukokortikoidy šetřící účinek a jejich použití se při léčbě syndromu VEXAS nedoporučuje. Některá kazuistická sdělení popisují odpověď na cílenou biologickou léčbu inhibitory TNF, IL-17, abataceptem a rituximabem, ale jejich účinnost nebyla potvrzena ve větších souborech. Léčba blokátory IL-1 se běžně používá v léčbě jiných autoinflamatorních onemocnění, ale údaje o jejich účinnosti při léčbě syndromu VEXAS jsou nejednoznačné, navíc aplikace anakinry byla u některých nemocných spojena se závažnými lokálními reakcemi. Z terapeutických možností nabízených biologickými léčivy inhibujících cytokiny se nejlépe jeví blokáda IL-6. Metaanalýza zahrnující 15 nemocných léčených tocilizumabem udává dosažení kompletní odpovědi na léčbu u 20 %, částečné odpovědi u 40 % a glukokortikoid šetřící efekt u 66 % z nich (30). Kompletní odpověď byla definována jako vymizení klinických příznaků a normalizace ukazatelů zánětu (např. CRP) a krevního obrazu. Částečná odpověď na léčbu byla definována jako zlepšení klinického stavu nebo laboratorních parametrů. Ve francouzském registru FRENVEX dosáhlo po 3 měsících kompletní odpovědi na léčbu 31 % a částečné odpovědi 10 % z 51 pacientů léčených inhibitory IL-6 (tocilizumab nebo sarilumab), medián setrvání na léčbě byl 5,2 (2,0–9,2) měsíců (31). Signální dráha JAK-STAT se podílí na regulaci imunitní odpovědi a hematopoézy a její blokáda ovlivňuje řadu cytokinů včetně IL-6 a IFN-γ. Řada kazuistických sdělení svědčí o dobré účinnosti inhibitorů Janusových kináz (JAK) při léčbě syndromu VEXAS (30). V retrospektivní multicentrické kohortě 30 pacientů užívajících inhibitory JAK (ruxolitinib 12, tofacitinib 11, baricitinib 4 a upadacitinib 3) dosáhla polovina nemocných po měsíci klinické odpovědi, 2/3 pacientů mělo částečnou nebo úplnou normalizaci CRP (32). Účinnost ruxolitinibu byla ovšem významně vyšší. Kompletní odpovědi na léčbu po 6 měsících dosáhlo 87 % pacientů léčených ruxolitinibem a pouze 11 % nemocných ve srovnání s ostatními inhibitory JAK (11 %, p = 0,002). Nemocní léčení ruxolitinibem dosáhli mediánu snížení dávky glukokortikoidů o 83,6 %. U nemocných léčených ruxolitinibem došlo také k výraznějšímu zlepšení anemie a trombocytopenie. Nejedná se o randomizovanou prospektivní studii, nicméně rozdíly mezi ruxolitinibem a ostatními inhibitory JAK byly výrazné. Jako hlavní vysvětlení se uvádí rozdíl v selektivitě přípravku (výraznější ovlivnění JAK2) a také flexibilita dávkování umožňující zvyšovat dávku v případě potřeby. Navzdory dobré klinické účinnosti došlo u dvou nemocných k progresi MDS a léčba ruxolitinibem nezabránila nárůstu VAF (variant allele fraction) UBA1. V registru FRENVEX dosáhlo po 3 měsících kompletní remise 56 % a částečné remise 27 % z celkem 78 pacientů léčených inhibitory JAK, medián setrvání na léčbě byl 7,3 měsíce (3,5–12,5) (31). Zajímavou možnost léčby představuje pakritinib, inhibitor JAK2 a IRAK1 (interleukin-1 receptor-associated kinase 1), jehož účinnost bude ověřována v randomizovaném klinickém hodnocení u nemocných se syndromem VEXAS (NCT06538181).

Azacytidin je nukleosidový analog s hypometylačními účinky, který se v současné době používá při léčbě MDS. Použití azacytidinu při léčbě nemocných se syndromem VEXAS prokázalo slibné výsledky, zejména u podskupiny s přidruženým MDS. V metaanalýze zahrnující 36 nemocných léčených azacytidinem s mediánem šesti cyklů (1–35), dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu 25 % a částečné 39 % (30). U nemocných s klinickou a laboratorní odpovědí bylo pozorováno snížení VAF mutovaných klonů UBA1. Holandská kazuistická série popisuje setrvalou genetickou a klinickou odpověď po ukončení léčby azacytidinem u pěti ze šesti nemocných se závažným průběhem syndromu VEXAS (33). Tyto výsledky ukazují, že mutované klony UBA1 jako základní příčina patologických projevů syndromu VEXAS jsou dobře citlivé na léčbu hypometylačními přípravky.

Eradikace mutovaného klonu UBA1 lze dosáhnout alogenní transplantací krvetvorných buněk (HSCT). Metaanalýza 12 publikovaných sdělení shrnujících zkušenosti s HSCT u nemocných se syndromem VEXAS zahrnuje 33 případů (97 % muži, medián věku 59 let) s mediánem trvání příznaků 3 roky (IQR 2,0–4,8), po selhání 4,5 (IQR 2,8–6) různých terapeutických intervencí (34). Nejčastější mutace byla UBA1 Met41Thr (34,4 %), medián VAF byl 56,5 % (IQR 43,0–73,5). Nejčastěji byla prováděna HSCT z periferní krve (96,8 %) a od nepříbuzného HLA shodného dárce (18/32, 56,3 %). Přípravné předtransplantační režimy byly různé, nejčastěji byla použita méně intenzivní léčebná kombinace obsahující fludarabin (38,7 %). Výskyt komplikací včetně akutní a/nebo chronické reakce štěpu proti hostiteli (56,3 %) a infekcí (37,5 %) byl poměrně častý. Šest pacientů zemřelo, z toho čtyři v důsledku infekčních komplikací. U jedenácti nemocných byly k dispozici výsledky molekulárně genetického vyšetření prokazující eradikaci mutovaného klonu UBA1. HSCT tedy může vést k vyléčení nemocných se syndromem VEXAS. Dosud není zcela jasné, v jakém stadiu onemocnění a u kterých nemocných s ohledem na věk, komorbidity včetně přidružených hematologických onemocnění a rizika komplikací, by měla být tato léčba indikována. V současné době probíhá pod záštitou amerického Národního institutu pro výzkum rakoviny (NCI) klinické hodnocení fáze II, které by mělo poskytnout odpověď na tyto otázky (NCT05027945).

Většina nemocných se syndromem VEXAS je dlouhodobě léčena glukokortikoidy, proto je třeba důsledně dbát na prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy. Vzhledem k vysokému výskytu nevyprovokovaných tromboembolických příhod u nemocných se syndromem VEXAS by měla být zvažována dlouhodobá antikoagulační léčba s přihlédnutím k individuálnímu riziku krvácivých komplikací (7). Preventivní antikoagulační léčba je vhodná v době zvýšeného rizika, např. za hospitalizace. Progredující anemie často vyžaduje opakované dlouhodobé krevní převody. V takových případech se doporučuje monitorace hladiny feritinu a případné zahájení chelatační léčby. K léčbě anemie u nemocných s MDS se používají erytropoézu stimulující látky (např. epoetin, darbepoetin alfa) a antagonista aktivinových receptorů luspatercept (35). V léčbě trombocytopenie se uplatňuje agonista trombopoetinových receptorů eltrombopag. Syndrom VEXAS je spojený s vysokým rizikem infekčních komplikací. U nemocných léčených vyššími dávkami glukokortikoidů nebo kombinovanou imunosupresivní léčbou je doporu-
čována profylaktická léčba pneumocystové pneumonie (7). Význam preventivní antivirové léčby je zatím nejasný. Důležité je u každého pacienta zhodnotit stav očkování a případně provést přeočkování proti chřipce, COVID-19 a pneumokokům. Zvláště u nemocných léčených inhibitory JAK se doporučuje zvážit podání neživé vakcíny proti herpes zoster. Očkování po HSCT je předmětem samostatných doporučených postupů (36).

ZÁVĚR

Syndrom VEXAS je autoinflamatorní onemocnění se systémovými a orgánově specifickými zánětlivými příznaky a širokým spektrem hematologických projevů. Onemocnění je způsobené somatickou mutací v UBA1 genu progenitorových buněk v kostní dřeni. Od jeho prvního popisu v roce 2020 došlo k velkému pokroku v porozumění patofyziologii, epidemiologii i klinických projevů, stejně jako v diagnostických a léčebných postupech. S rostoucím poznáním tohoto syndromu je možné očekávat zlepšení diagnostiky a léčby, které zlepší prognózu a kvalitu života pacientů s tímto závažným onemocněním.