Súčasný pohľad na genetiku alkaptonúrie


Current view on genetics of alkaptonuria

Alkaptonuria (AKU) is a monogenic, autosomal recessive inherited disorder that is due to a defect of the enzyme homogentisate oxidase. As a result, homogentisic acid accumulates in the organism and is excreted in urine. Its polymer, a blue-white ochronotic pigment, is deposited in cartilage and connective tissues, and causes their pigmentation (ochronosis). From a clinical perspective, the spine and large joints are most severely involved. Absence of biological activity of the hepatic enzyme homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD) represents the biochemical basis of AKU. HGD participates in catabolism of phenylalanine and tyrosine. The HGD coding gene consists of 14 exons, 13 introns, and is located on the long arm of chromosome 3 (3q21-23). The complete length of nucleotide sequence is 54 363 bp, whereas the coding portion of the gene is only 1 715 bp long. The HGD gene is tissue specifically expressed mainly in the liver and kidneys. The defect of HGD is not caused by one mutation only, as was originally assumed. Currently, there are at least 67 known mutations, most of which are rare and specific for certain localities or families. All of them lead to a complete loss of enzymatic activity of HGD. In the Slovak population, 10 different mutations of the HGD gene were found, six of which (G270R, G161R, G152fs, P370fs, S47L, IVS5+1G→A) probably originate from a Slovak region called Kysuce. These mutations were induced by some environmental or nutritional factors. Subsequent genetic drift and isolation caused an increase in frequency of these mutations, which leaded to higher occurrence of AKU. Slovakia is characterised by the highest occurrence of AKU worldwide (incidence rate in the Slovak new-born population is 1:19 000). Molecular genetic findings in AKU have been used in DNA diagnostics, in screening for healthy carriers (heterozygotes), and could be promising towards the development of gene therapy of AKU.

Key words:
Alkaptonuria (AKU), genetics of AKU, homogentisate 1,2-dioxygenase (HGD), HGD gene, mutations


Autoři: V. Bošák
Působiště autorů: Národný ústav reumatických chorôb, Piešťany, Slovenská republika, Fakulta zdravotníctva a sociálnej práce, Trnavská univerzita, Trnava, Slovenská republika
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 18, 2010, No. 2, p. 92-96.
Kategorie: Přehledné referáty

Souhrn

Alkaptonúria (AKU) je monogénne, autozomálne recesívne dedičné ochorenie spôsobené defektom enzýmu oxidáza kyseliny homogentizovej, v dôsledku čoho sa kyselina homogentizová hromadí v organizme a vylučuje močom. Jej polymér, modro-čierny ochronotický pigment, sa ukladá v chrupavke a spojivovom tkanive a spôsobuje ich pigmentáciu (ochronózu). Z klinického hľadiska je najzávažnejšie postihnutie chrbtice a veľkých kĺbov. Biochemickou podstatou AKU je chýbanie biologickej aktivity enzýmu homogentizát 1,2-dioxygenáza (HGD) v pečeni. HGD sa podieľa na katabolizme fenylalanínu a tyrozínu. Gén, ktorý kóduje enzým HGD sa skladá zo 14 exónov, 13 intrónov a nachádza sa na dlhom remienku chromozómu 3 (3q21-23). Kompletná dĺžka nukleotidovej sekvencie je 54 363 bp, pričom kódujúca časť génu má len 1 715 bp. Gén HGD sa exprimuje tkanivovo špecificky najmä v pečeni a obličkách. Defekt enzýmu HGD nie je spôsobený jedinou mutáciou, ako sa pôvodne predpokladalo. V súčasnosti ich poznáme najmenej 67, pričom väčšina mutácií je zriedkavá a sú charakteristické pre určitú lokalitu, resp. rodinu. Všetky vedú ku kompletnej strate enzymatickej aktivity HGD. V slovenskej populácii sa zistilo 10 rôznych mutácií v géne HGD. Šesť z nich (G270R, G161R, G152fs, P370fs, S47L, IVS5+1G→A) pravdepodobne vzniklo na Slovensku v oblasti Kysúc. Vyvolali ich niektoré faktory prostredia, resp. výživy. Následný genetický drift a izolácia zapríčinili zvýšenú frekvenciu týchto mutácií, čo viedlo k častejšiemu výskytu AKU. Pre Slovensko je charakteristický celosvetovo najvyšší výskyt AKU (incidencia v novorodeneckej populácii Slovenska – 1 : 19 000). Poznatky z molekulovej genetiky AKU sa využívajú pri DNA diagnostike, pri odhaľovaní zdravých prenášačov (heterozygotov) a sú veľkým prísľubom pre rozvoj génovej terapie AKU.

Klíčová slova:
alkaptonúria (AKU), genetika AKU, homogentizát 1,2-dioxygenáza (HGD), gén HGD, mutácie

Alkaptonúria (AKU) je dedičné ochorenie spôsobené defektom enzýmu oxidáza kyseliny homogentizovej, v dôsledku čoho sa kyselina homogentizová hromadí v organizme a vylučuje močom. Jej polymér, modro-čierny ochronotický pigment, sa ukladá v chrupke a spojivovom tkanive, najmä v koži, vnútorných orgánoch, očiach, ušiach a spôsobuje ich pigmentáciu (ochronózu). Z klinického hľadiska je najzávažnejšie postihnutie kĺbov, ochronotická artropatia, ktorá spravidla vedie k invalidite. Je to degeneratívny proces, ktorý primárne postihuje chrbticu (kalcifikácia platničiek), ale aj veľké kĺby (1).

AKU má v katalógu dedičných chorôb „Mendelian Inheritance in Man“ (MIM) pridelený kód MIM 203 500 (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/). Z historického hľadiska je to prvá dedičná choroba človeka, pri ktorej už v roku 1902 predpokladal sir Archibald Garrod mendelistickú dedičnosť determinovanú jednoduchým recesívnym faktorom (2). Zaradil ju medzi vrodené poruchy metabolizmu, ktoré spôsobuje defekt špecifického enzýmu, aj keď v tom čase ešte nepoznal jej molekulovú podstatu. AKU je monogénna choroba autozomálne recesívne dedičná, čo znamená, že je determinovaná jedným génom, ktorý sa nachádza na niektorom z homologických chromozómov človeka - autozómoch, medzi ktoré patria chromozómy číslo 1–22. V klasickom prípade sú pri tomto type dedičnosti spravidla obidvaja rodičia zdraví, ale sú nositeľmi patologickej alely (zdraví prenášači - heterozygoti), pričom riziko postihnutia ich detí, ktoré sú recesívnymi homozygotmi, je 25 %. 50 % detí je zdravých, ale sú prenášači patologickej alely a 25 % detí je zdravých a nie sú prenášači. V prípade manželstva chorého s AKU a zdravého prenášača sa riziko postihnutia detí zvýši až na 50 %. Prvý matematicko-štatistický dôkaz autozomálne recesívnej dedičnosti AKU priniesli v roku 1932 Hogben a spol. (3).

V roku 1958 La Du so spolupracovníkmi (4) zistili, že biochemickou podstatou AKU je chýbanie biologickej aktivity enzýmu homogentizát 1,2-dioxygenáza (HGD) v pečeni, čím potvrdili pôvodný predpoklad Garroda, že ide o metabolickú poruchu. HGD (MIM 607 474, staršie označenie HGO) je enzým, ktorý sa podieľa na katabolizme fenylalanínu a tyrozínu (EC 1.13.11.5). Má molekulovú hmotnosť 50 kDa a skladá sa zo 445 aminokyselín. Je špecifický pre kyselinu homogentizovú a neoxiduje príbuzné látky, ako kyselina gentizová, kyselina fenyloctová (5). Gén, ktorý kóduje proteín – enzým HGD, bol klonovaný v roku 1996 (6), čím sa začala éra štúdia molekulovej genetiky AKU. Dnes vieme (6, 7), že gén pre HGD sa skladá zo 14 exónov (kódujúce časti génu) a 13 intrónov (nekódujúce časti génu). Kompletná dĺžka nukleotidovej sekvencie je 54 363 bp (bázových párov), pričom kódujúca časť génu predstavuje len 3 % z jeho celkovej dĺžky (1 715 bp). Veľkosť exónov sa pohybuje v rozmedzí 35–650 bp (Genbank sequence NM 000187.2). Gén HGD sa exprimuje tkanivovo špecificky najmä v pečeni, obličkách, tenkom a hrubom čreve, v prostate a mozgu (7). Zvýšená aktivita v pečeni a obličkách sa pripisuje metabolickej aktivite týchto orgánov. V mozgu sa HGD pravdepodobne podieľa na degradácii aminokyselín derivovaných z neurotransmiterov, ktoré často obsahujú aromatické aminokyseliny. V ďalších študovaných tkanivách ako krv, zárodočný epitel, svaly, slinné žľazy sa nezistila významnejšia aktivita enzýmu (8). V roku 1994 (9) sa gén HGD lokalizoval na dlhé ramienko chromozómu číslo 3 u človeka (3q). V ďalších rokoch bola jeho lokalizácia na 3. chromozóme ďalej spresnená do oblasti 3q21–23 pomocou techniky polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) a fluorescenčnej in situ hybridizácie – FISH (7).

Molekulovogenetické štúdie pri AKU priniesli prekvapivé zistenie, že defekt enzýmu HGD nie je spôsobený len jedinou mutáciou, ako sa pôvodne predpokladalo, ale viacerými mutáciami, ktoré sa nachádzajú v kódujúcich aj nekódujúcich úsekoch génu HGD. Do roku 2000 sa v súbore vyše 100 pacientov pochádzajúcich z viacerých krajín sveta identifikovalo viac ako 40 rôznych mutácií, ktoré spôsobujú AKU (10, 11, 12). V súčasnosti je ich najmenej 67 (27, 28, 29, 30). Väčšina mutácií patrí medzi mutácie meniace zmysel (missense), pri ktorých dochádza k zámene jedného nukleotidu v molekule DNA. Najčastejšia mutácia, v Európe, ktorá tvorí asi 20 % všetkých mutácií je Met368Val (zámena metionínu za valín v pozícii 368), v Dominikánskej republike Cys120Trp, na Slovensku IVS5+1G→A. V USA sa nezistil žiadny typický nález. Treba povedať, že väčšina mutácií je skôr zriedkavá a je charakteristická pre určitú lokalitu, resp. rodinu (www.cib.csic.es/akudb/index.htm). Všetky mutácie vedú ku kompletnej strate enzymatickej aktivity HGD. Doteraz sa nezistila žiadna zrejmá korelácia medzi typom mutácie a exkréciou kyseliny homogentizovej v moči, ani so závažnosťou choroby (13, 14, 15, 16). Vzhľadom na veľký počet mutácií môže mať pacient s AKU na danom lokuse 2 rozdielne mutácie. Je teda heterozygot. Keďže má obe alely nefunkčné, používa sa na označenie takéhoto stavu termín zložený heterozygot (compound heterozygous). Teda chorý s AKU nemusí byť vždy len recesívny homozygot, ako je to v pôvodnom klasickom chápaní genetickej determinácie tejto choroby.

Molekulovogenetická analýza v slovenskej populácii sa realizovala v súbore 25 pacientov, v ktorom sa študovalo spolu 46 AKU-chromozómov (12, 17, 18, 19). Metódou SSCP (Single – Strand Conformation Polymorphism – jednovláknový konformačný polymorfizmus) a následným sekvenovaním, resp. štiepením restrikčnými endonukleázami, sa zistila prítomnosť 10 rôznych mutácií v géne HGD zodpovedných za vznik AKU. Päť mutácií je spôsobených jednonukleotidovými subsitúciami, ktoré vedú k zámene jednej aminokyseliny v reťazci proteínu HGD (mutácie meniace zmysel), a tým k zmene jeho štruktúry, ktorá môže spôsobiť zníženie alebo úplnú stratu enzymatickej aktivity (S47L – frekvencia 2,2 %, G161R – 24 %, P230S – 4,4 %, G270R – 13 %, V300G – 2,2 %). Tri mutácie predstavujú zmeny spôsobené deléciou alebo inzerciou jedného nukleotidu, ktoré vedú k posunu čítacieho rámca pri prepise mRNA a následnému skráteniu proteínu v dôsledku predčasného stop kodónu (posunové mutácie). Takto vzniká nefunkčný proteín HGD (R58fs – 2,2 %, G152fs – 26 %, P370fs – 13 %). Dve mutácie sú zostrihové, spôsobené substitúciou nukleotidov akceptorového a donorového miesta intrónu. Takéto zmeny ovplyvňujú správny zostrih primárneho mRNA transkriptu, čo vedie k vzniku nefunkčného proteínu (IVS1-1G→A – 6,5%, IVS5+1G→A – 6,5%). Na tomto mieste treba poznamenať, že v súčasnosti boli v slovenskej populácii definované ďalšie nové mutácie (Zaťková, 2009 – osobné oznámenie). Štyri mutácie (V300G, P230S, R58fs, IVS1-1G→A) predstavujú len malé percento všetkých mutácií zistených na Slovensku (15 %). Sú široko rozšírené v Európe a na Slovensko sa pravdepodobne dostali v dôsledku migrácie. Mutácie G270R, G161R, G152fs, P370fs, S47L, IVS5+1G→A, ktoré spolu reprezentujú takmer 85 % všetkých mutácií identifikovaných v slovenskej populácii, sú veľmi staré a pravdepodobne vznikli na Slovensku, konkrétne v oblasti Kysúc. Slovenský pôvod týchto mutácií potvrdzuje aj ich relatívne častý výskyt v našej populácii. Mutácie vznikali v úsekoch trinukleotidov CCC, resp. GGG molekuly DNA, ktoré sa považujú za mutačné hot – spoty génu HGD (10). Predpokladá sa, že dôvodom ich vysokej heterogenity je práve zvýšená mutačná frekvencia v rámci génu HGD v regióne Kysúc. Častejší výskyt mutácií pravdepodobne vyvolali niektoré faktory prostredia, resp. výživy. Následný genetický drift a izolácia zapríčinili zvýšenú frekvenciu týchto mutácií, čo viedlo k častejšiemu výskytu AKU v tejto oblasti. Mutácie sa pravdepodobne neskôr rozšírili z Kysúc aj do ostatných častí Slovenska (12, 18). Molekulová genetika takto prispela k lepšiemu definovaniu a pochopeniu príčin, ktoré vyvolali zvýšený výskyt AKU na Slovensku.

Z pohľadu populačnej genetiky patrí AKU medzi zriedkavé ochorenia. Doteraz sa v literatúre zaznamenalo len niečo vyše 1000 prípadov. Celosvetová prevalencia AKU nie je presne známa. Odhaduje sa na 1 : 250 000 až 1 : 1 000 000 (20). Má však široké etnické a geografické rozšírenie. Jej výskyt sa opísal v rôznych populáciách v Európe, Amerike a Ázii, ide teda o ochorenie, ktoré sa neobmedzuje len na určitú rasu, ale postihuje príslušníkov rozličných etnických skupín. Nálezy typickej ochronotickej spondylózy u egyptských múmií datované približne do roku 1500 p. n. l., svedčia o jej výskyte už v dávnej minulosti (20). Pre Slovensko je charakteristický celosvetovo najvyšší výskyt AKU. Napríklad v 80. rokoch minulého storočia bolo v SR registrovaných celkovo 149 pacientov. Šesťročný skríning v celej novorodeneckej populácii Slovenska (417 122 novorodencov, ktorí prežili prvé 4 týždne života) odhalil incidenciu približne na 1 : 19 000 (21). Je zaujímavé, že výskyt AKU sa nezaznamenal u rómskeho etnika. V určitých oblastiach Slovenska bola frekvencia ochorenia až 10-násobne vyššia. Ide predovšetkým o lokality, ktoré sa dlhodobo, až do 2. svetovej vojny, vyvíjali ako genetické izoláty, predovšetkým Kysuce, Orava, okolie Trenčína, Horehronie – koeficient inbredingu bol F = 0,003–0,029 (21). Zvýšený výskyt AKU v týchto oblastiach sa pravdepodobne pozoruje ako dôsledok ich dlhodobej geografickej izolácie a endogamie, pričom sa tu uplatnili také genetické faktory ako genetický drift a efekt zakladateľa. Rozpad izolátov po 2. svetovej vojne vedie k postupnému poklesu výskytu AKU na Slovensku. Na základe genetických populačných analýz sa odhadla frekvencia génu/alely pre AKU na Slovensku na 0,7 % – q = 0,007 (21). Táto hodnota je pomerne vysoká, pričom ju významnejšie, na rozdiel od frekvencie AKU, neovplyvní ani rozpad izolátov. Na jej podklade možno urobiť určité genetické odhady, ktoré nie sú presné vzhľadom na celý rad faktorov, ktoré by bolo nevyhnuté brať do úvahy v rámci populačných analýz. Umožňujú však získať niektoré orientačné údaje, ktoré sú užitočné z praktického hľadiska. V celej súčasnej populácii Slovenska (približne 5,5 milióna) by na základe týchto odhadov mohlo byť viac ako 250 pacientov s AKU. Frekvencia heterozygotov, teda zdravých prenášačov chorobnej alely, by bola približne okolo 14 osôb na 1 000, pričom 2 manželstvá z 10 000 by predstavovali rizikové manželstvá 2 zdravých prenášačov, v ktorých sa môžu narodiť choré deti s AKU s pravdepodobnosťou 25%. Treba zdôrazniť, že v prípade príbuzenských sobášov, alebo sobášov osôb, ktoré pochádzajú zo spomínaných endogamných lokalít, je riziko výskytu dieťaťa s AKU v potomstve ešte vyššie. Tieto údaje dokumentujú, že problematika AKU a samozrejme aj následnej ochronózy a ochronotickej artropatie je v slovenskej populácii aktuálna aj v súčasnosti a treba jej venovať stálu pozornosť.

AKU, vzhľadom na už spomínaný častý výskyt v slovenskej populácii, je dlhodobo predmetom výskumu. Jej štúdiu sa na Slovensku venovali 4 pracoviská – Národný ústav reumatických chorôb Piešťany (bývalý Výskumný ústav reumatických chorôb), Ústav klinickej genetiky LF UK v Martine, Inštitút molekulovej fyziológie a genetiky SAV Bratislava a Prír. F UK Bratislava. Z historického hľadiska sú významné tieto roky:

  • r. 1947 – opísaný prvý prípad AKU a ochronózy v slovenskej populácii (Siťaj, 1947)
  • r. 1956 – na Slovensku vychádza prvá monografia o AKU v svetovej literatúre (Siťaj, 1956)
  • r. 1950–1960 – v slovenskej populácii (4 milióny obyvateľov) sa zachytilo 182 prípadov AKU. Pacienti pochádzali z 28 rodín. Bola to najväčšia zostava chorých vo svetovom meradle (24).
  • r. 1966 – Hüttl a spol. opísali inklúzie ochronotického pigmentu v cytoplazme buniek synoviálnej tekutiny (25)
  • r. 1974–1984 – na Slovensku sa realizovali rozsiahle populačné štúdie. Ich výsledky sú zhrnuté v druhej monografii o AKU (Sršeň, 1984)
  • r. 1980–1981 – analýza 90 rodín s výskytom AKU potvrdila autozomálne recesívny typ dedičnosti AKU aj v slovenskej populácii (26)
  • r. 1993–1994 – gén pre AKU sa lokalizoval na dlhé ramienko chromozómu číslo 3 u človeka (3q). Na tomto objave sa podieľali aj slovenskí autori (9).
  • r. 1994–2000 – molekulová charakterizácia mutácií v géne HGD v slovenskej populácii (12, 17, 18, 19). Štúdie sú významné aj z medzinárodného hľadiska. Možno ich chápať ako príspevok Slovenska do projektu HGP (Human Genome Projekt) – mapovanie ľudského genómu.

Pokroky v oblasti molekulovej genetiky AKU prispeli nielen k lepšiemu pochopeniu etiopatogenézy choroby, ale sú významné aj z praktického hľadiska. Umožňujú diagnostiku choroby na úrovni DNA (génu), ktorá je definitívnou diagnózou a patrí kvalitatívne medzi najvyšší stupeň diagnózy. DNA analýzu možno využiť pri odhaľovaní zdravých prenášačov chorobnej alely (heterozygotov), čo pomocou biochemických metód ešte do nedávna nebolo možné. Tieto poznatky sa dajú využiť v genetickom poradenstve. Poznanie molekulovogenetickej podstaty AKU je veľkým prísľubom aj pre rozvoj nových prístupov v terapii tejto choroby, ktorá je v súčasnosti zameraná len na symptomatickú liečbu niektorých komplikácií a je málo účinná. Do úvahy prichádzajú 2 možnosti kauzálnej terapie – náhradné podávanie enzýmu HGD a génová terapia na úrovni somatickej bunky. Priame podávanie enzýmu naráža na niektoré problémy, najmä na jeho lokalizáciu v pečeni, spôsob aplikácie, dávku, dobu a interval podávania. Najschodnejším riešením by bola aplikácia tzv. rekombinantného enzýmu. Príkladom takejto substitučnej enzymatickej liečby je Gaucherova choroba. Pokiaľ ide o somatickú génovú terapiu, v súčasnosti sa už dostáva z fázy skúšania na zvieratách do štádia klinických skúšok, napríklad pri fenylketonúrii. Pacientovi je aplikovaný normálny funkčný gén pomocou vhodného vektora. Podľa doterajších poznatkov a skúseností s génovou terapiou stačí dosiahnuť 5% expresivitu génu, aby sa prejavil jeho priaznivý účinok. Takýto prístup podporujú aj nedávne výsledky transplantácie pečene u pacienta s AKU, u ktorého sa zastavila progresia klinických a rádiologických zmien, pretože hepatocyty transplantovanej pečene mali funkčný gén HGD (31). Génová terapia je veľkou nádejou pre pacientov s AKU, pretože túto chorobu, ktorá spôsobuje častú invaliditu a nemalé utrpenie, doposiaľ stále nevieme liečiť.

Práca je venovaná pamiatke prof. MUDr. Š. Siťaja, DrSc., člena korešpondenta SAV, zakladateľa dnešného Národného ústave reumatických chorôb v Piešťanoch a významného priekopníka československej reumatológie k stému výročiu jeho narodenia.  

Doc. RNDr. Vladimír Bošák, CSc.

Nábr. I. Krasku 4

921 01 Piešťany

Slovenská republika

e-mail: bosak@nurch.sk


Zdroje

1. Rovenský J, Urbánek T. Alkaptonuria a ochronóza. In: Hrnčíř Z (eds). Klinická revmatologie. Praha: Galén; 2003. p. 509-516.

2. Garrod AE. Incidence of alkaptonuria: a study in clinical individuality. Lancet 1902; 2; 1616-20.

3. Hogben L, Worrall RL, Zieve I. The genetic basis of alkaptonuria. Proc Roy Soc Edinburg 1932; 52; 264.

4. La Du BN, Zannoni VG, Laster L, Seegmiller JE. The nature of the defect in tyrosine metabolism in alcaptonuria. J Biol Chem 1958; 230; 251-262.

5. Schmidt SR, Gehrig A, Koehler MR, Schmid M, Müller CR, Kress W. Cloning of the homogentisate-1,2-dioxygenase, the key enzyme of alkaptonuria in mouse. Mammalian Genome 1997; 8; 168-171.

6. Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Fernández-Canón JM, Penalva MA, Rodríguez de Córdoba S. The human homogentisate 1,2-dioxygenase gene. Genomics 1997; 43; 115-122.

7. Fernandez-Canón JM, Granadino B, Beltrán-Valero de Bernabé D, Renedo M, Fernández-Ruiz E, Penalva MA, Rodríguez de Cordoba S. The molecular basis of alkaptonuria. Nat Genet 1996; 14; 19-24.

8. La Du BN. Alcaptonuria. In: Mc Graw-Hill (eds). The metabolic bases of inherited diseases. New York: 1989. p. 775-790.

9. Janocha S, Wolz W, Sršeň Š, Sršňová K, Montagutelli X, Guénet JL, Grimm T, Kress W, Müller CR. The human gene for alkaptonuria maps to chromosome 3q. Genomics 1994; 19; 5-8.

10. Beltrán-Valero de Bernabé D, Jimenez FJ, Aquaron R, Rodríguez de Cordoba S. Analysis of alkaptonuria mutations and polymorphisms reveals the the CCC sequence motif is mutational hot spot in the homogentisate 1,2 dioxygenase gene. Am J Med Genet 1999; 64; 1316-1322.

11. Porfirio B, Chiarelli I, Graziano C, Mannoni A, Morrone A, Zammarchi E, Beltrán-Valero de Bernabé D. Alkaptonuria in Italy. Polymorphic haplotype background, mutational profile and description of four novel mutations in the homogentisate 1,2-dioxygenase gene. J Med Genet 2000; 37; 309-312.

12. Zaťková A, Beltrán-Valero de Bernabe D, Poláková H, Zvarík M, Feráková E, Bošák V, et al. High frequency of alkaptonuria in Slovakia. Evidence for the appearance on mutations in HGO involving different mutational hot spots. Am J Hum Genet 2000; 67; 1333-1339.

13. Phornphutkul C, Introne WJ, Perry MB, Bernardini I, Murphey MD, Fitzpatrick D L, et al. Natural history of alkaptonuria. N Engl J Med 2002; 26; 2111-2121.

14. Goicoechea de Jorge E, Lorda I, Gallardo ME, Pérez B, Pérez de Ferrán C, Mendoza H, Rodriguez de Córdoba S. Alkaptonuria in teh Dominican republic: identification of the founder AKU mutation and futher evidence of mutation hot spot in the HGO gene. J Med Gen 2002;. 39; 1-3.

15. Uyguner O, Goicoechea de Jorge E, Cefle A, Baykal T, Kayserili H, Cefle K, et al. Molecular analyses of the HGO gene mutations in Turkish alkaptonuria patients suggest that the R58fs mutation originated from central Asia and was spread throughout Europe and Anatolia by human migrations. J Inherit Metab Dis 2003; 26; 17-23.

16. Ladjouze-Rezig A, Rodriguez de Cordoba S, Aquaron R. Ochronotic rheumatism in Algeria: clinical, radiological, biological and molecular studies-a case study of 14 patients in 11 families. Joint Bone Spine 2006; 73;. 284-292.

17. Zaťková A, Poláková H, Micutková L, Zvarík M, Bošák V, Feráková E, et al. Novel mutations in the homogentisate-1,2-dioxygenase gene identified in patients with alkaptonuria. J Med Genet 2000; 37; 539-542. .

18. Zaťková A, Beltrán-Valero de Bernabé D, Poláková H, Feráková E, Bošák V, Cisárik F, et al. Alelová heterogénnosť mutácií spôsobujúcich alkaptónúriu a možné príčiny vysokého výskytu tejto choroby na Slovensku. Lek Obz 2000; 49; 347-352.

19. Zaťková A, Poláková H, Mičutková L, Zvarík M, Feráková E, Bošák V, Kádasi L. Mutation heterogenity in Slovak alkaptonuria patients. Eur J Hum Gen 1999; 7; Suppl 1; p. 127; P-518.

20. Beighton P, Berman P, Sršeň Š. Alkaptonuria. In: McKusick’s heritable disorders of connective tissue. 5th ed. St Louis: Mosby; 1993. p. 315-334.

21. Sršeň Š. Alkaptonúria. Siťaj Š, Hyánek J (eds). Martin: Osveta; 1984. 264 p.

22. Siťaj Š. Artropatia alcaptonurica. Bratisl lek Listy 1947; 27; 1-9.

23. Siťaj Š. Alkaptonúria a ochronóza. Bratislava: SAV; 1956. 156 p.

24. Urbánek T, Siťaj Š. In: Congressus rheumatologicus čechoslovacus in thermis Piešťany 1960. Praha: SZN; 1962. p. 110-115.

25. Hüttl S, Markovič O, Siťaj Š. Der Gelenkerguß bei de ochronotischen Arthropathie. Zietschr Rheumatol 1966; 25: 169-181.

26. Kaprálik I, Sršeň Š. Analýza typu dedičnosti pri alkaptonúrii. Bratisl lek Listy 1980; 73: 459.

27. Introne WJ, Kayser MA, Gahl WA. Alkaptonuria. Available from URL: www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/alkaptonuria.

28. Grasko JM, Hooper AJ, Brown JW, McKnight CJ, Burnett JR. A novel missense HGD gene mutation K57N in a patient with alkaptonuria. Clinica Chimica Acta 2009; 403; 254-256.

29. Abdulrazzaq YM, Ibrahim A, Al-khayat AI, Nagelkerke N, Ali BR. R58fs mutation in the HGD gene in a family with alkaptonuria in the UAE. Ann Hum Genet 2009; 73; 125-130.

30. Oexle K, Engel K, Tinschert S, Haas D, Lee-Kirsch MA. Three-generational alkaptonuria in a non-consanguineous family. J Inherited Metab Dis 2008; 1-6.

31. Kobak AC, Oder G, Kobak S, Argin M, Inal V. Ochronotic arthropathy: Disappearance of alkaptonuria after liver transplantation for hepatitis B-related cirrhosis. J Clin Rheumatol 2005; 11: 323-325.

Štítky
Dermatologie Dětská revmatologie Revmatologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se