Stanovisko mezinárodního panelu odborníků ke klinickému využití testování mikrobiomu

Souhrn

Mezinárodní panel odborníků vydal společné konsenzuální stanovisko k možnostem klinického využití analýzy střevního mikrobiomu s jednoznačným závěrem: Mikrobiom je důležitou složkou lidského těla a jeho stav nezpochybnitelně souvisí s lidským zdravím. Metodika analýzy složení mikrobiomu však dosud nebyla standardizována a interpretace výsledků vzhledem ke zdraví jedince zatím není dostatečně průkazná. Terapeutické poradenství na základě výsledku testování mikrobiomu se důrazně nedoporučuje. Pro široké použití v klinické praxi je nutný další výzkum.

Klíčová slova:

střevní mikrobiom, celogenomové sekvenování, shotgun sekvenování, analýza mikrobiomu, taxonomické profilování, personalizovaná medicína

ÚVOD

Jak se má zachovat lékař, když přijde pacient s vlastním rozsáhlým výsledkem analýzy mikrobiomu a žádá jeho „opravu“? Může být analýza střevního mikrobiomu klinikům k užitku? Jak rozeznat dobře a špatně provedenou analýzu? A jak ji interpretovat? Opravdu nemůžeme pro pacienty udělat něco víc, když se o mikrobiomu publikují nové poznatky v podstatě každý den? Takové otázky si kladou mnozí lékaři, a i z toho důvodu jsme v České mikrobiomové společnosti ČLS JEP s nadšením uvítali International Consensus Statement on Microbiome Testing in Clinical Practice vydaný v prosinci 2024 v prestižním časopisu The Lancet Gastroenterology and Hepatology (1).

Revoluční technologický posun posledních desetiletí vedl k přehodnocení našich představ o soužití člověka a mikroorganismů. Opustili jsme model lidského těla jako většinově sterilního prostoru a mikroorganismů jako potenciálních patogenů. Naopak, ukázalo se, že člověk existuje ve vztahu se stovkami až tisíci druhů mikroorganismů, společně tvoří tzv superorganismus neboli holobiont, a jejich vzájemná interakce je klíčovým faktorem pro udržení zdraví, a/nebo vznik a rozvoj celé řady civilizačních onemocnění (2–5).

Navzdory exponenciálně rostoucí sumě poznatků se komplexní analýza mikrobiomu a následně jeho cílená manipulace v klinické praxi využívají dosud jen ve velmi omezeném měřítku. V Česku je schválen pouze přenos fekální mikrobioty – tzv. fekální transplantace (FMT) u rekurentní klostridiové infekce (6).

Pro tuto zdrženlivost existují velmi dobré důvody, mimo jiné následující:

• Obrovská komplexita mikrobiálních systémů a faktorů, které je mohou ovlivňovat, jež ve svém součtu velmi komplikují interpretaci výsledků analýz.
• Problematické rozlišení příčinných souvislostí (značná část dostupných vědeckých dat ukazuje na korelaci konkrétního parametru mikrobiomu s určitým zdravotním stavem, ovšem není jasné, zda se jedná o příčinu, následek, či výsledek sekvence postupných vzájemně se ovlivňujících změn).
• Vysoká specifita mikrobiomu pro konkrétní typ hostitele, a tudíž problematický přenos poznatků ze zvířecích preklinických modelů do humánní medicíny.
• Rychlý vývoj laboratorních i bioinformatických postupů, který znemožňuje v současnosti stanovit „zlatý metodický standard“.
• Limitované povědomí klinických specialistů o tomto novém a prudce se vyvíjejícím multidisciplinárním oboru.
• Absence regulačních mechanismů pro transfer výzkumných poznatků do klinické praxe.

V kontrastu s tím je komerčně a sociálními sítěmi živený zájem laické veřejnosti o využití diagnostiky a terapie založené na analýze a manipulaci mikrobiomu do rutinní praxe. Řada soukromých poskytovatelů využila tento rostoucí zájem veřejnosti a absenci regulačních mechanismů a nabízí testování mikrobiomu (v naprosté většině střevního na základě analýzy vzorku stolice), interpretaci výsledků a v řadě případů i produkty nebo personalizovaná doporučení zaměřená na zlepšení zdraví.

Ve vědecké komunitě vyvolává tento stav značné znepokojení, neboť neexistuje standardizovaný laboratorní protokol, všeobecně akceptovaná metoda bioinformatického zpracování dat a nejsou ani nastaveny podmínky indikace těchto testů, což výrazně omezuje jejich interpretovatelnost a použitelnost. V důsledku toho dochází k plýtvání prostředků pacientů i zdrojů zdravotního systému, např. neodůvodněné vyžadování dalších vyšetření pacientem nebo předepisování zbytečné medikace. Závažným problémem může být vzbuzování neoprávněných očekávání na straně pacientů se závažnými zdravotními problémy, někdy i s fatálními následky.

Tato situace vedla k vytvoření mezinárodního expertního panelu, složeného z předních odbornic a odborníků věnujících se výzkumu lidského mikrobiomu (69 osob z 18 zemí), jehož cílem bylo standardizovat a definovat osvědčené postupy testování mikrobiomu při léčbě lidských onemocnění, zhodnotit mezery ve znalostech a budoucí směry výzkumu v této oblasti a pomoci připravit půdu pro rozvoj diagnostiky lidského mikrobiomu v klinické praxi založené na důkazech.

VÝSLEDNÝ KONSENZUS

Konsenzu bylo dosaženo s využitím delfské metody (7, 8) následujícím způsobem: Celý panel se nejprve podílel na identifikaci 5 klíčových oblastí. Následně byly vytvořeny tematicky zaměřené pracovní skupiny, tvořené panelisty patřičných odborností. Pracovní skupiny formulovaly v rámci své oblasti konkrétní výroky (statements), které by měly být dle jejich názoru součástí obecných zásad/doporučení. Dalším krokem byla diskuse konkrétních výroků v rámci celého panelu. Všichni členové panelu vyjádřili svůj postoj k jednotlivým výrokům na škále od 1 (plně souhlasím) do 5 (zcela nesouhlasím). U všech tvrzení, která nedosáhla hodnocení 1, byli experti a expertky vyzváni k vysvětlení svého postoje a navržení jiné formulace. Konkrétní tvrzení bylo zařazeno do výběru pouze v případě, že se 80 % panelistů shodlo na hodnocení 1 nebo 2. Ostatní tvrzení byla přeformulována a zařazena do dalšího kola.

Výsledkem procesu je soubor 35 obecných zásad a doporučení, u kterých bylo po 2 kolech hlasování dosaženo nejméně 80% shody. Tyto zásady přehledně shrnuje tab. 1 a nejdůležitější závěry také obr 1.

Tab. 1  Obecné zásady a minimální požadavky na zajištění testování mikrobiomu

Obr. 1  Obecné zásady a minimální požadavky na zajištění testování mikrobiomu – shrnutí

DISKUSE

Doporučení panelu se v principu shodují s odbornými stanovisky České mikrobiomové společnosti ČLS JEP (9). V některých případech ovšem bylo zjevně dosažení konsenzu obtížné a postupným přeformulováním se výrok sice stal většinově přijatelným, ale z praktického hlediska obtížně uchopitelným.

Zejména se jedná o výrok 18: „Součástí testování mikrobiomu by mělo být srovnání s odpovídající zdravou kontrolní skupinou, které by usnadnilo interpretaci výsledků konkrétního pacienta.“ V tomto případě je termín „odpovídající zdravá kontrolní skupina“ sice nenapadnutelný, ale obtížně definovatelný. Pojem zdravá totiž může zahrnovat mnoho stavů od nepřítomnosti jakékoliv nemoci až po nepřítomnost pouze té nemoci, která je testována. Pojem „odpovídající“ zase není dobře definován ani co do velikosti skupiny (samozřejmě čím větší, tím důvěryhodnější je výsledek srovnání), ani ve smyslu dalších parametrů, které všechny mohou stav mikrobiomu ovlivňovat (např. věk, pohlaví, etnikum, geografická lokalizace, BMI, životní styl včetně diety, historie užívání antibiotik apod.). Pro reálnou aplikaci tohoto pravidla by tedy bylo vhodné definici zdravé kontrolní skupiny zpřesnit.

Komentář si zaslouží také výrok 4: „Laboratoře, které provádějí testování mikrobiomu, by měly zaručovat vysoký standard kvality v práci s pacientskými daty a zajistit ochranu údajů pacientů. Tyto laboratoře by měly být akreditované, registrované a jejich činnost by měla podléhat regulaci.“ Je pochopitelné, že mezinárodní orgán nemůže reflektovat konkrétní zákonné normy a zvyklosti jednotlivých zemí, proto je formulace „činnost by měla podléhat regulaci“ velmi obecná. Potřeba akreditace, odborného dozoru i kontroly kvality je nezpochybnitelná, nicméně reálné provedení komplikuje fakt, že v Česku není zcela zjevné, jaký orgán a na základě jakých parametrů by měl akreditaci udělovat a kontrolu provádět. V této věci je zapotřebí iniciovat odbornou diskusi.

ZÁVĚR

Mezinárodní panel se shoduje v tom, že mikrobiom je důležitou složkou lidského těla a jeho stav nezpochybnitelně souvisí s lidským zdravím, ale dosud nebyla standardizována metoda analýzy a interpretace výsledků vzhledem ke zdraví jedince zatím není dostatečně průkazná. Pro široké použití v klinické praxi je nutný další výzkum. Testování by vždy mělo být indikováno ošetřujícím lékařem, poskytovatelé musí podléhat akreditaci a přísné kontrole kvality a musí být zajištěno srovnání s relevantní zdravou kohortou. Ani při dodržení všech těchto podmínek však poskytovatelé služby nemohou na základě výsledku testování vynášet zdravotní doporučení a upravovat léčbu. Pacient by měl být vždy důkladně informován o tom, že se nejedná o evidence-based metodu a pro konkrétní doporučení stále neexistuje dostatek důkazů (obr. 1).