Inhibitory SGLT2 a ateroskleróza na pozadí účinků gliflozinů u srdečního selhání

SGLT2 inhibitors and atherosclerosis in a background of effect of gliflozins and heart failure

Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors, gliflozins represent a relatively new class of antidiabetic drugs, which demonstrated its capabilities to significantly reduce mortality and morbidity of cardiovascular diseases in type 2 diabetes mellitus. Their effect was shown in patients with heart failure with reduced ejection fraction in diabetics as well as in non-diabetics. Moreover, gliflozins have also a major nephroprotective actions. This review article describes the effects of SGLT2 inhibitors not only in heart failure, but also mentions potential benefits and mechanisms of action in atherosclerosis. The review also points out the complexity, multilevel character and mutual interconnections of these mechanisms which are reflected in therapeutic effects of the SGLT2 inhibition.

Keywords:

Atherosclerosis – cardiovascular benefit – diabetes mellitus – dyslipidemia – gliflozins – nephroprotection – SGLT2 inhibitors – heart failure

Autoři: Josef Kořínek ^1,2,3; Miloš Dobiáš ^2,3
Působiště autorů: Centrum srdečního selhání, II. interní klinika – kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze ¹; II. chirurgická klinika – kardiovaskulární chirurgie 1. LF UK a VFN v Praze ²; Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny (KARIM) 1. LF UK a VFN v Praze ³
Vyšlo v časopise: AtheroRev 2021; 6(2): 76-83
Kategorie: Přehledové práce

Souhrn

Inhibitory zpětného vstřebávání glukózy v proximálním tubulu (sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors - SGLT2-inhibitory), glifloziny reprezentují relativně novou skupinu antidiabetik, které demonstrovaly své schopnosti významným způsobem redukovat mortalitu a morbiditu kardiovaskulárních onemocnění (KVO) u diabetiků 2. typu. Jejich efekt byl ukázán u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí u diabetiků i nediabetiků. Navíc vykazují také významný nefroprotektivní účinek. Přehledový článek se zabývá účinky SGLT2-inhibitorů nejen u srdečního selhání, ale i potenciální benefity a mechanizmy účinku u aterosklerózy. Poukazuje též na komplexnost, mnohovrstevnost a vzájemnou provázanost těchto mechanizmů, které se odrážejí v terapeutických efektech inhibice SGLT2.

Klíčová slova:

ateroskleróza – diabetes mellitus – dyslipidemie – glifloziny – kardiovaskulární benefit – nefroprotekce – SGLT2-inhibitory – srdeční selhání

Úvod

Inhibitory zpětného vstřebávání glukózy v proximálním tubulu (Sodium/GLucose Cotransporter 2 inhibitors – SGLT2i), glifloziny reprezentují relativně novou skupinu antidiabetik, které v posledních letech demonstrovaly své schopnosti významným způsobem redukovat mortalitu a morbiditu u kardiovaskulárních (KV) onemocnění (KVO) u onemocnění diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1–4], přičemž mají význačné nefroprotektivní účinky [5–7].

Glifloziny prokázaly svůj benefit nejen v sekundární prevenci KVO [1–4], ale publikovaná data naznačují účinnost i v prevenci primární [1–3]. Navíc recentně publikované velké randomizované placebem kontrolované klinické studie s dapagliflozinem a empagliflozinem ukazují, že jsou velmi účinné u srdečního selhání (Heart Failure – HF) se sníženou ejekční frakcí (Heart Failure with reduced Ejection Fraction – HFrEF) [7,8] i po přidání ke standardní léčbě HF, a to jak u diabetiků tak i u nediabetiků. V současné době probíhají i randomizoInhibitory vané klinické studie s SGLT2i u pacientů se HF se zachovalou EF bude jasněji po dokončení právě probíhajících studií.

Ačkoliv SGLT2i byly iniciálně považovány za antihyperglykemické působky, jejich mechanizmy účinku jsou velmi komplexní, mnohočetné a přesahující jejich antihyperglykemizující efekt. Postupně se odhaluje, že působí na mnoha patofyziologických úrovních a to nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků, přičemž mohou mít efekt nejen u HF ale i u aterosklerózy a dyslipidemie.

Srdeční selhání a předpokládané mechanismy účinku SGLT2i

DM2T je významným rizikovým faktorem (RF) vzniku srdečního selhání, které samo o sobě má signifikantní mortalitu, morbiditu a vede ke zhoršení kvality života diabetiků i nediabetiků. Diabetes se podílí na patogenezi srdečního selhání u všech jeho fenotypických variant: se sníženou/reduced EF (EF < 40% – HFrEF), se zachovalou/preserved EF (EF > 50 % – HFpHF), ale i nověji definovanou skupinu pacientů s EF ve středním pásmu/mid range (EF 40–50 % – HFmrEF) [9,10]. Diabetes nejenže sám o sobě ovlivňuje patogenezi HF, ale má negativní efekt na množství dalších RF nebo onemocnění, která se přímo podílejí na vzniku HF: například ischemická choroba srdeční (ICHS) ve svých akutních i chronických formách, arteriální hypertenze (AH), chronická renalní insuficience/ onemocnění ledvin (chronic kidney disease – CKD), dyslipidemie a další [10].

Výsledky studií zaměřených na KVO, buď designovaných jako sekundárně preventivní (EMPAREG -OUTCOME s empagliflozinem ve srovnání s placebem) [4] nebo zahrnujících i pacienty v primární prevenci s rizikovými faktory KVO (CANVAS program s kanagliflozinem [1,2] ve srovnání s placebem a DECLARE- TIMI 58 s dapagliflozinem [3] rovněž ve srovnání s placebem), které nebyly cíleny na pacienty s HF, naznačily významný efekt SGLT2i na HF, jak ukázala i následná metaanalýza [11]. V této metaanalýze zahrnující všechny 3 základní studie byla provedena separátně analýza pacientů s aterosklerotickým KVO, a zvláště pak pacientů s RF, ze které vyplynulo, že v obou skupinách došlo k významné redukci hospitalizací pro HF (redukce o 29 % a 36 %).

Následovala studie DAHA-HF [8] u pacientů s HFrEF s/bez diabetu, ve které došlo nejen ke snížení primárního kompozitního cíle (zhoršení HF a úmrtí z KV-příčin) o 26 % (u osob s DM2T o 25 % a u nediabetiků o 27 %) a hospitalizací pro HF (o 30 %), ale také samotného snížení úmrtí z KV-příčin o 18 % a úmrtí z jakýchkoli příčin o 17 %. Podobné výsledky u kompozitního cíle (redukce o 25 %) a hospitalizací pro HF (24% redukce) ukázala i studie s empagliflozinem EMPEROR-Reduced, v níž byl u celkové mortality patrný nesignifikantní trend k redukci o 8 % (interval spolehlivosti/Confidence Interval – CI 0,77–1,10) a obdobně i redukci úmrtí z KV-příčin o 8 % (CI 0,75–1,12) [7,12]. Obě studie tedy potvrdily obrovský význam SGLT2i v léčbě srdečního selhání, přičemž jejich pozici v léčebném algoritmu u HF je nutné ještě upřesnit. Tyto výsledky se týkají HFrEF, nicméně studie které cílí na skupinu pacientů s HFpEF (eventuálně překrývající se s HFmrEF) právě probíhají, a tak jejich výsledky ještě nejsou k dispozici.

Z výše popsaných výsledků je zřejmé, že SGLT2i jsou velmi účinné u pacientů s HFrEF, nicméně přesný mechanizmus účinku jasný není. Zřejmě se jedná kombinaci několika různých efektů na několika úrovních, které se i vzájemně kombinují [13].

Antihyperglykemizující a diuretický účinek SGLT2i

Vzhledem k tomu, že glifloziny jsou účinná antidiabetika lze očekávat pozitivní efekty vlastního antihyperglykemizujícího účinku, snížení glukotoxicity i ovlivnění glykace a oxidačního stresu [13,14]. Lze však spekulovat o tom, že u těchto účinků může trvat značnou dobu, než by se v patogenezi srdečního selhání projevily. Nicméně výsledky inhibice SGLT2 u HF je poměrně rychlý, což naznačuje i jiné možnosti.

Glifloziny díky svému mechanizmu účinku v ledvině (osmotická diuréza a natriuréza[15]) mají i mírný diuretický účinek, který však může být klinicky poměrně významný a zřejmě minimálně částečně se může podílet i na prodloužení manifestace nebo dekompenzace kongestivního srdečního selhání, přičemž dojde i k redukci hospitalizací pro HF, jak bylo ukázáno ve výše zmíněných studiích cílených i necílených na pacienty s HF. Glifloziny ovlivňují intravaskulární i extravaskulární objem, přičemž ve srovnání se standardními diuretiky ovlivňují více intersticiální objem tekutin (což je zřejmě zprostředkováno jejich osmotickým podílem na diuréze) [16], jak se ukázalo ve studii s dapagliflozinem [17]. Ovlivní tak komplexněji objemové přetížení srdce se snížením preloadu, ale i afterloadu. To vede i ke snížení systolického krevního tlaku se snížením nároků na práci myokardu levé komory, což se v konečném důsledku pozitivně klinicky odrazí u pacientů s HF.

Zlepšení energetického metabolizmu selhávajícího myokardu

Glifloziny mohou zlepšit energetický metabolizmus selhávajícího myokardu hned dvojím způsobem: zlepšením dodávky kyslíku a zvýšením nabídky paliva v podobě ketonů. Zlepšení dodávky kyslíku je zprostředkována sekundární díky zvýšení hematokritu, u které je zřejmě zprostředkováno rovněž dvojím způsobem. Logické vysvětlení by nabízela hemokoncentrace navozená diuretickým efektem SGLT2i, i když jen mírným. Nicméně k maximální hemokoncentraci docházelo ve studiích s několikaměsíčním odstupem [4] od začátku podání gliflozinů, což poukazovalo na další mechanizmus. Na tom se zřejmě podílí renální efekt inhibice SGLT2, při níž dochází ke zvýšení erytropoetinu a hypoxii inducibilního faktoru (HIF), což má za následek navýšení hladin hemoglobinu [18,19].

V animálních modelech HF bylo ukázáno, že podávání gliflozinů vedlo ke zvýšení hladin cirkulujících ketonů (které myokard může využít jako zdroj energie) ovšem bez vlivu na oxidaci mastných kyselin a glukózy [20,21]. Lze se tedy domnívat, že zvýšení nabídky ketonů pro myokard může pozitivně ovlivnit energetiku selhávajícího myokardu [14].

Přímý účinek na myokard, jeho fibrózu, remodelaci a inflamatorní procesy

Selhávající myokard u HF provázejí změny hladin intracelulární iontů, jeho remodelace, zvýšená fibrotizace a zánětlivé procesy v myokardu, přičemž je možné, že glifloziny jsou schopny tyto pochody do určité míry ovlivnit.

Experimentální práce naznačují, že glifloziny mohou mít přímý efekt na kardiomyocyty [22]. Tento efekt může být zprostředkovaný skrze účinek gliflozinů na SGLT1 (myokardiální buňky neexprimují SGLT2) provázený zvýšením množství sodíku v buňkách. Nicméně ovlivnění hladin sodíku může být rovněž způsobeno inhibicí Na-H-exchanger (NHE1) glifloziny v kardiomyocytech.

Inhibice SGLT2 je zřejmě též schopna navodit reverzní remodelaci (žádoucí u HF) se signifikantním snížením masy myokardu, což bylo ukázáno pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) [23]. Může se jednat o projev přímého (eventuálně zprostředkovaného) efektu gliflozinů na myokard. Lze též spekulovat, že i dlouhodobější redukce krevního tlaku indukovaná glifloziny může mít na remodelaci myokardu vliv, nicméně se zdá se, že tento efekt by mohl být na snížení krevního tlaku nezávislý.

Glifloziny mají pravděpodobně i schopnost ovlivnit fibrózu myokardu snížením aktivace fibroblastů indukovanou transformujícím růstovým faktorem beta1 (Transforming Growth Factor beta 1 – TGFβ1) [24]. Nicméně celý patogenetický proces, jakým, glifloziny potenciálně modulují fibrotické pochody, bude patrně složitější.

Glifloziny zřejmě ovlivňují i zánětlivé procesy. Na možném antiinflamatorním účinku gliflozinů se může podílet snížení aktivace inflamazomu NLRP3 asociované s glifloziny [25], jak ukazují experimentální data u HF, nicméně přesný mechanizmus ani rozsah potenciálního dopadu tohoto efektu na myokard není objasněn.

Interference s renin-angiotenzinovým a sympatickým nervovým systémem

Je známo, že zejména u pacientů s HFrEF dochází k výrazné neurohumorální aktivaci systémů renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a sympatického nervového systému (SNS), přičemž SGLT2i jsou zřejmě schopny tuto aktivaci modulovat. Potenciálních mechanizmů je zřejmě také několik, a nejsou plně objasněny. Je známo, že blokádou SGLT2 zvyšují glifloziny intrarenální nabídku sodíku pro macula densa, a takto ovlivňují aktivitu RAAS [26]. K redukci aktivity SNS zřejmě dochází glifloziny navozenou blokádou nadměrné reabsorpce glukózy v ledvině se snižovat aferentní signálů z ledviny do sympatických center [27] .

SGLT2-inhibitory a ateroskleróza

Ateroskleróza je jedním z nejdůležitějších patogenetických faktorů KVO, a to včetně ICHS, ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), cévních mozkových příhod (CMP) a také výše zmíněného HF. Ateroskleróza má velmi komplexní patogenezi, na které se podílí řada faktorů včetně: endoteliální dysfunkce, modifikovaných LDL-částic s depozicí modifikovaných lipidů v arteriích spolu s probíhajícími zánětlivými procesy, se změnami makrofágů a buněk hladkého svalstva, změnami v extracelulární matrix a účasti různých cytokinů a adhezivních molekul (schéma). Za určitých okolností pak může být komplikována rupturou aterosklerotických plátů s nasedající trombózou eventuálně spojenou se spazmem tepny.

**Schéma| Možné mechanizmy působení gliflozinů (inhibitorů SGLT2) u aterosklerózy**
ADP – adenozin fosfát CD 68 – dendritické buňky ECM – extracelulární matrix HDL – High density lipoproteins/lipoproteiny o vysoké hustotě HO1 – hemoxygenáza 1 ICAM1 – Inter-Cellular Adhesion Molecule 1 LDL – Low Density Lipoproteins/ lipoproteiny o nízké hustotě MCP1 – Monocyte Chemoattractant Protein 1 Na – natrium/sodík PAI1 – Plasminogen Activator Inhibitor 1/inhibitor aktivátoru palzminogenu typu 1 RAAS – renin-angiotenzin-aldosteron system ROS – Reactive Oxygen Species/reaktivní formy kyslíku sdLDL – small dense LDL/malé denzní LDL TAG – triacylglyceroly TK – tlak krve TIMP2/MMP2 – Tissue Inhibitor of MetalloProteinase 2/Matrix MetalloProteinase2/tkáňový inhibitor metaloproteinázy 2/matrix metaloproteinazy 2 TNFα – tumor nekrotizující faktor alfa VCAM1 – Vascular Cell Adhesion Molecule 1 VSMCs – Vascular Smooth Muscle Cells/buňky hladké svaloviny cév

Ke konvenčním RF aterosklerózy patří mezi jinými diabetes, hypertenze, obezita, dyslipidemie, renální insuficience a další. Vzhledem k výše popsaným mechanismům účinku SGLT2i u HF lze očekávat efekt i na aterosklerotický proces. Tyto „dobré antiaterogenní předpoklady“ mohou být minimálně částečně zprostředkovány pozitivní vlivem SGLT2i na glykemie, krevní tlak (byť relativně malým), redukci váhy, renální funkce a potenciálně i na další faktory, které se netýkají jen mechanizmů ovlivňujících HF.

Již první velké randomizované studie s glifloziny provedené u pacientů s DM2T a aterosklerotickým postižením nebo rizikovými faktory aterosklerózy (EMPAREG-OUTCOME, CANVAS program a DECLARE-TIMI 58) ukázaly významné benefity inhibice SGLT2 na KVO a jejich komplikace i důležitý efekt gli- flozinů na snížení počtu hospitalizací pro HF a na prevenci zhoršení renálních parametrů.

Metaanalýza těchto studií [11] rozdělující ve vlastní analýze podskupinu pacientů s aterosklerotickým postižením a skupinu s pouze rizikovými faktory, ukázala efekt na kompozitní kardiovaskulární cíle (úmrtí z KV-příčin, IM a CMP) u pacientů s aterosklerotickým postižením (poměr rizik/Hazard Ratio – HR 0,86; CI 0,80–0,93), přičemž u pacientů s mnohočetnými rizikovými faktory se jevil efekt jako neutrální (HR 1,00; CI 0,87–1,16). Nicméně signifikantní byl efekt inhibice SGLT2, pokud byla kombinována úmrtí z KV-příčin a počet hospitalizací pro HF u pacientů s aterosklerózou (HR 0,76; CI 0,69–0,84) a téměř signifikantní u pacientů s mnohočetnými RF (HR 0,84; CI 0,87–1,01). U obou skupin (ateroskleróza a RF) došlo k signifikantní redukci hospitalizací pro HF (o 29 %, resp. 36 %) a také u obou došlo k redukci kompozitního renálního cíle (o 44 %, resp. o 46 %).

Tyto výsledky naznačují dominantní efekt SGLT2i na výskyt HF, což bylo potvrzeno v dalších 2 studiích cílených na problém HF (DAPA-HF s dapagliflozinem [8] a EMPEROR-Reduced s empagliflozinem [7]) a na renální insuficienci, což bylo ukázáno v cílených studiích u pacientů s renálním postižením (studie CREDENCE s kanagliflozinem) [6].

Tato data rovněž napovídala, že minimálně část pozitivních výsledků u kompozitních cílů mohla být minimálně parciálně „tažena“ efektem SGLT2i na HF (hospitalizace a případně úmrtí spojená s HF). Aby bylo alespoň částečně možno oddělit potenciální efekt HF, je možné nahlédnout na jednotlivé složky kompozitních cílů samostatně. Naprosto jasný byl benefit v případě úmrtí z KV-příčin (redukce o 26 %, HR 0,84; CI 0,75–0,94). V případě IM sice jednotlivé studie vykázaly nesignifikantní trend k poklesu, ale metaanalýza však ukázala signifikantní pokles počtu IM (snížení o 11 %, HR 0,89; CI 0,80–0,98). V případě CMP k významnější redukci nedošlo (redukce o 3 %, HR 0,97; CI 0,86–1,10).

Tyto výsledky naznačují nejen příznivý efekt na HF, ale i potenciální „antiaterosklerotický“ účinek inhibice SGLT2 s efektem zejména u IM. U CMP je situace mnohem obtížnější vzhledem k tomu, že se předpokládá, že podstatná část ischemických CMP může být způsobena kardioembolizačně (trombus v oušku při fibrilaci síní, otevřené foramen ovale s paradoxní embolizací atd), což inhibice SGLT2 zřejmě neovlivní. Redukce frekvence CMP díky potenciálnímu vlivu na aterosklerózu aorty nebo příslušných tepen může být tedy skryta a je možné, že se prokáže i tento efekt na mnohem větší studované skupině pacientů v delším časové úseku.

Na ovlivnění aterosklerotických procesů (včetně stabilizace plátů) se SGLT2i mohou podílet jednak mechanizmy, které se uplatňují u HF, ale také i jinými, které se mohou týkat především samotných arterií. Například ovlivnění aktivity RAAS nemá dopad jen na pacienty s HF, ale také na široké spektrum KVO, v jejichž patogenezi se nadměrná aktivace RAAS uplatňuje. Podobně jako nadměrná aktivita RAAS je nepřiměřená aktivita SNS patogenetickým mechanizmem, který se uplatňuje u řady KVO (včetně iniciální endoteliální dysfunkce). Vše navíc může být umocněno pozitivním efektem inhibice SGLT2 na renální funkce [6,11], jejichž pokles se může uplatňovat jako negativní faktor u srdečního selhání, tak i u aterogeneze.

Potenciální antiaterosklerotický benefit inhibice SGLT2 poskytují výsledky experimentálních prací na zvířecích modelech aterosklerózy (apoE a LDL-receptor deficientních myší). Například kanagliflozin u apoE -/- myší vedl kromě snížení tepové frekvence i ke zmenšení velikosti plátů se zlepšením jejich stability [28]. Nicméně přesný mechanizmus nebo mechanizmy, jakým SGLT2i ovlivňují aterogenezi, není znám. Zřejmě se však bude jednat o kombinaci několika mechanizmů a účinků na různých úrovních.

Vedle výsledků experimentálních prací [29] je podporu antiaterogenního účinku gliflozinů možné nalézt i u výše zmíněných klinických studií. Nicméně tyto předpokládané efekty jsou zřejmě pomalejší než účinky SGLT2i na prevenci vzniku, progresi nebo dekompenzaci HF. U HF se zprvu (minimálně částečně) podílí i rychlý efekt diuretický interferující se známkami kongesce u HF, kdežto efekt na aterosklerózu, její progresi lze očekávat v delším časovém horizontu. Na druhé straně stabilizace aterosklerotických plátů pozorovaná v experimentálních pracích by mohla stát za redukcí četnosti IM popisované ve výše zmíněné metaanalýze.

Endoteliální dysfunkce, cytokiny a adhezivní molekuly

Na patogenezi aterosklerózy se významným způsobem podílí endoteliální dysfunkce, adhezivní molekuly, množství cytokinů (zprostředkovávajících další intercelulární komunikaci a majících rozličné další funkce) a inflamatorní procesy a pochody.

Glifloziny mají zřejmě schopnosti tyto složky aterogeneze ovlivnit, jak ukazují různé experimentální práce a klinické studie. Například podávání dapagliflozinu vedlo u pacientů s DM2T ke zlepšení vazomotorické funkce endotelu (detekované pomocí flow-mediated vasodilatation) a endoteliální dysfunkce [30,31]. Také další glifloziny (empagliflozin, kanagliflozin) jsou asociovány s vazodilatačními schopnostmi – v experimentálních podmínkách ex vivo (u Langendorffových perfundovaných myších srdcí) navozují vazodilataci koronárních tepen [22]. Empagliflozin vedl kromě snížení MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1), také k redukci CD68, ICAM1 (InterCellular Adhesion Molecule 1) a TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) spolu s podjednotkami NADPH-oxidázy, což v experimentu snižovalo diabetem indukovanou endoteliální dysfunkci [32]. Podobně u ApoE -/- myší vedl ke snížení exprese i VCAM1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) [28]. V dalším experimentu srovnávajícím 6 gliflozinů (včetně empagliflozinu, kanagliflozinu a dapagliflozinu) bylo zjištěno, že všechny testované glifloziny vykazují pozitivní efekt na endoteliálni dysfunkci [33]. Navíc se zdá, že prostřednictvím nebo v souvislosti se snížením hladin kyseliny močové u pacientů s DM2T, jsou glifloziny schopny pozitivně ovlivnit tuhost cévní stěny [14].

Efekt na buňky hladké svalstva a makrofágů

SGLT2i zřejmě ovlivňují i buňky hladkého svalstva cév, které se rovněž účastní na patogenezi aterosklerózy. Například kanagliflozin v experimentu inhibuje migraci buněk hladkého svalstva, za což je zřejmě odpovědná stimulace exprese a aktivity hemoxygenázy 1 (HO-1) [34]. SGLT2i mají schopnost ovlivňovat infiltraci makrofágy [35] a jejich proliferaci, a nasměrovat je k více antiinflamatornímu fenotypu [36], což může mít podstatný význam v patogeneze aterosklerotických procesů.

Stabilizace aterosklerotického plátu

Glifloziny mají zřejmě i určitý vliv na stabilizaci aterosklerotických plátů, což může být vysvětlením pro redukci četnosti IM v klinických studiích. Empagliflozin v experimentu vedl ke zvýšení poměru tkáňového inhibitoru metaloproteinázy 2/matrix metaloproteinázy 2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase/ Matrix MetalloProteinase – TIMP2/MMP2), což spolu se zvýšením obsahu kolagenu v plátu vedlo ke stabilizaci plátu [37]. Podobné výsledky stran stabilizace plátu vykazoval v experimentu i kanagliflozin [28] a dapagliflozin [38].

Aktivace trombocytů a koagulační systém

Dalším potenciálním mechanizmem je možné ovlivnění funkce krevních destiček, jejichž adheze a agregace na aterosklerotických plátech je základním mechanizmem aterotrombotických komplikací. Empagliflozin a dapagliflozin zřejmě snižují aktivaci destiček stimulovanou adenozinfosfátem (ADP) [39] a empagliflozin redukuje plazmatické hladiny PAI1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1) [40]. Eventuální výzkum problematiky interference inhibice SGLT2 s koagulačním systémem a destičkami je na počátku. Nicméně pokud glifloziny tyto systémy ovlivňují, mohlo by to být také částečným vysvětlením pro redukci počtu IM pozorovanou ve výše zmíněných studiích.

Oxidační stres a inflamatorní procesy

Dalším možným mechanizmem ovlivnění aterogeneze glifloziny je snížení oxidačního stresu s ovlivněním pro-inflamatorních i pro-oxidačních drah se snížením produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) [41] a ovlivněním produkce a dostupnosti oxidu dusnatého (NO) [41]. V experimentálních pracích inhibice SGLT2 vedla ke snížení exprese prozánětlivých cytokinů a jiných molekul, které jsou asociovány s aterogenezí: IL1β, IL6, ICAM1, PECAM1, VCAM1 a TNFα [29]. Podávání empagliflozinu vedlo u pacientů DM2T redukci produkce superoxidu v leukocytech, a navíc ke snížení hsCRP (high-sensitivity C-Reactive Protein, vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu) [42]. U kanagliflozinu [43] a empagliflozinu [44] byla v experimentálních pracích pozorována podpora autofagie. Ta je spojována s odstraněním apoptotických makrofágů z aterosklerotických plátů, což být jeden z protektivních vlivů inhibice SGLT2 u aterogeneze.

SGLT2-inhibitory a dyslipidemie

Při terapii glifloziny dochází ke změnám v lipidovém spektru se změnami hladin LDL-, HDL-částic i triglyceridů. Může dojít k mírnému navýšení hladin LDL-částic, což bylo dříve připisováno zejména hemokoncentraci. Nicméně se zřejmě uplatňuje i jiný mechanizmus, při kterém kombinace zvýšeného poměru glukagon/inzulin a zvýšená lipolýza vedou prostřednictvím zvýšení aktivity HMG-CoA-reduktázy ke zvýšené syntéze cholesterolu v játrech. Recipročně dochází ke snížení aktivity LDL-receptorů tamtéž, což vede ke zvýšení hladin LDL-cholesterolu.

Na druhé straně dochází ke zvýšení hladiny HDL-cholesterolu a snížení malých denzních LDL-částic. Mechanizmem, který se zde zřejmě uplatňuje je zlepšení inzulinové senzitivity a funkce B-buněk potencované redukcí váhy. Tento efekt může vést ke snížení syntézy na triglyceridy bohatých lipoproteinů (VLDL) v játrech spolu s jejich zvýšeným katabolizmem (VLDL i chylomikronů). To má za následek redukci hladin triglyceridů provázené vzestupem HDL (zejména velkých HDL2-částic) a redukcí malých denzních LDL-částic díky snížení CETP zprostředkované výměně lipidů.

Lze tedy spekulovat, že ačkoliv může dojít k mírnému zvýšení LDL-cholesterolu, tak snížení malých denzních LDL-částic (jež mají výrazný proaterogenní efekt), snížení hladiny triglyceridů, a naopak zvýšení hladin HDL může převážit v celkově pozitivní efekt na aterogenezi [45]. Tyto změny sice nejsou velké, nicméně v dlouhodobé perspektivě mohou mít jistě určitý klinický význam.

Závěr

V současné době je již prokázáno, že glifloziny vedle vlastní léčby diabetu a jejich antihyperglykemického efektu mají vysoké kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky, přičemž léčba těmito preparáty je bezpečná.

Recentní výsledky velkých randomizovaných studií ukazují na význam terapie glifloziny u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, přičemž je vhodné si uvědomit, že tohoto benefitu bylo dosaženo i při současné velmi dobré terapii ostatními preparáty, které máme k dispozici pro léčbu srdečního selhání. Tyto výsledky inhibice SGLT2 se dokonce týkají i pacientů, kteří neměli diabetes.

Mechanizmů účinků, jakým glifloziny ovlivňují patogenezi srdečního selhání a vedou ke klinickým benefitům u pacientů se srdečním selháním je zřejmě několik, přičemž se velmi pravděpodobně vzájemně kombinují. Vedle efektu na srdeční selhání a nefroprotekci mohou mít glifloziny i antiaterogenní efekty, přičemž část mechanizmů, jakým toho docilují, může být společná pro srdeční selhání eventuálně pro nefroprotekci. Nicméně další mechanizmy mohou být unikátní pro vlastní aterogenezi.

Výše popsané potenciální mechanizmy účinků gliflozinů mohou alespoň částečně vysvětlit klinické benefity SGLT2i pozorované ve velkých randomizovaných klinických studiích, přičemž tyto mechanizmy jdou daleko za rámec prostého diuretického a antihyperglykemického efektů gliflozinů. K přesnému objasnění mechanismů, jak SGLT2i fungují, jejich podílu na benefitu a významu jednotlivých složek je ovšem potřeba dalšího vědeckého úsilí a výzkumu v experimentální i klinické rovině.

doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.

Josef.Korinek@vfn.cz

www.vfn.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 2. 6. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 7. 6. 2021

Zdroje

1. Mahaffey KW, Neal B, Perkovic V et al. [CANVAS Program Collaborative Group]. Canagliflozin for Primary and Secondary Prevention of Cardiovascular Events: Results From the CANVAS Program (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study). Circulation 2018; 137(4): 323–334. Dostupné z DOI: .

2. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. [CANVAS Program Collaborative Group]. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–657. Dostupné z DOI: .

3. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP et al. [DECLARE–TIMI 58 Investigators]. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2019; 380(4): 347–357. Dostupné z DOI: .

4. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. [EMPA-REG OUTCOME Investigators]. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373(22): 2117–2128. Dostupné z DOI: .

5. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R et al. [DAPA-CKD Trial Committees and Investigators]. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med 2020; 383(15): 1436–1446. Dostupné z DOI: .

6. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B et al. [CREDENCE Trial Investigators]. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med 2019; 380(24): 2295–2306. Dostupné z DOI: .

7. Packer M, Anker SD, Butler J et al. [EMPEROR-Reduced Trial Investigators]. Cardiovascular and Renal Outcomes with Empagliflozin in Heart Failure. N Engl J Med 2020; 383(15): 1413–1424. Dostupné z DOI: .

8. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. [DAPA-HF Trial Committees and Investigators]. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med 2019; 381(21): 1995–2008. Dostupné z DOI: .

9. Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J 2016; 37(27): 2129–2200. Dostupné z DOI: .

10. Seferovic PM, Petrie MC, Filippatos GS et al. Type 2 diabetes mellitus and heart failure: a position statement from the Heart Failure Association of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2018; 20(5): 853–872. Dostupné z DOI: .

11. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet 2019; 393(10166): 31–39. Dostupné z DOI: .

12. Zannad F, Ferreira JP, Pocock SJ et al. SGLT2 inhibitors in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis of the EMPEROR- Reduced and DAPA-HF trials. Lancet 2020; 396(10254): 819–829. Dostupné z DOI: .

13. Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia 2018; 61(10): 2108–2117. Dostupné z DOI: .

14. Vallon V, Verma S. Effects of SGLT2 Inhibitors on Kidney and Cardiovascular Function. Annu Rev Physiol 2020. Dostupné z DOI: .

15. Ferrannini E, Muscelli E, Frascerra S et al. Metabolic response to sodium- glucose cotransporter 2 inhibition in type 2 diabetic patients. J Clin Invest 2014; 124(2): 499–508. Dostupné z DOI: .

16. Hallow KM, Helmlinger G, Greasley PJ et al. Why do SGLT2 inhibitors reduce heart failure hospitalization? A differential volume regulation hypothesis. Diabetes Obes Metab 2018; 20(3): 479–487. Dostupné z DOI: .

17. Lambers Heerspink HJ, de Zeeuw D, Wie L et al. Dapagliflozin a glucose- regulating drug with diuretic properties in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2013; 15(9): 853–862. Dostupné z DOI: .

18. Ghanim H, Abuaysheh S, Hejna J et al. Dapagliflozin Suppresses Hepcidin And Increases Erythropoiesis. J Clin Endocrinol Metab 2020; 105(4): dgaa057. Dostupné z DOI: .

19. Mazer CD, Hare GMT, Connelly PW et al. Effect of Empagliflozin on Erythropoietin Levels, Iron Stores, and Red Blood Cell Morphology in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease. Circulation 2020; 141(8): 704–707. Dostupné z DOI: .

20. Verma S, Rawat S, Ho KL et al. Empagliflozin Increases Cardiac Energy Production in Diabetes: Novel Translational Insights Into the Heart Failure Benefits of SGLT2 Inhibitors. JACC Basic Transl Sci 2018; 3(5): 575–587. Dostupné z DOI: .

21. Santos-Gallego CG, Requena-Ibanez JA, San Antonio R et al. Empagliflozin Ameliorates Adverse Left Ventricular Remodeling in Nondiabetic Heart Failure by Enhancing Myocardial Energetics. J Am Coll Cardiol 2019; 73(15): 1931–1944. Dostupné z DOI: .

22. Uthman L, Baartscheer A, Bleijlevens B et al. Class effects of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts: inhibition of Na(+)/H(+) exchanger, lowering of cytosolic Na(+) and vasodilation. Diabetologia 2018; 61(3): 722–726. Dostupné z DOI: .

23. Verma S, Mazer CD, Yan AT et al. Effect of Empagliflozin on Left Ventricular Mass in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease: The EMPA-HEART CardioLink-6 Randomized Clinical Trial. Circulation 2019; 140(21): 1693–1702. Dostupné z DOI: .

24. Kang S, Verma S, Hassanabad AF et al. Direct Effects of Empagliflozin on Extracellular Matrix Remodelling in Human Cardiac Myofibroblasts: Novel Translational Clues to Explain EMPA-REG OUTCOME Results. Can J Cardiol 2020; 36(4): 543–553. Dostupné z DOI: .

25. Byrne NJ, Soni S, Takahara S et al. Chronically Elevating Circulating Ketones Can Reduce Cardiac Inflammation and Blunt the Development of Heart Failure. Circ Heart Fail 2020; 13(6): e006573. Dostupné z DOI: .

26. Ansary TM, Nakano D, Nishiyama A. Diuretic Effects of Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors and Their Influence on the Renin-Angiotensin System. Int J Mol Sci 2019; 20(3). Dostupné z DOI: .

27. Verma S. Are the Cardiorenal Benefits of SGLT2 Inhibitors Due to Inhibition of the Sympathetic Nervous System? JACC Basic Transl Sci 2020; 5(2): 180–182. Dostupné z DOI: .

28. Nasiri-Ansari N, Dimitriadis GK, Agrogiannis G et al. Canagliflozin attenuates the progression of atherosclerosis and inflammation process in APOE knockout mice. Cardiovasc Diabetol 2018; 17(1): 106. Dostupné z DOI: .

29. Liu Z, Ma X, Ilyas I et al. Impact of sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitors on atherosclerosis: from pharmacology to pre-clinical and clinical therapeutics. Theranostics 2021; 11(9): 4502–4515. Dostupné z DOI: .

30. Shigiyama F, Kumashiro N, Miyagi M et al. Effectiveness of dapagliflozin on vascular endothelial function and glycemic control in patients with early- stage type 2 diabetes mellitus: DEFENCE study. Cardiovasc Diabetol 2017; 16(1): 84. Dostupné z DOI: .

31. Zainordin NA, Hatta S, Mohamed Shah FZ et al. Effects of Dapagliflozin on Endothelial Dysfunction in Type 2 Diabetes With Established Ischemic Heart Disease (EDIFIED). J Endocr Soc 2020; 4(1): bvz017. Dostupné z DOI: .

32. Ganbaatar B, Fukuda D, Shinohara M et al. Empagliflozin ameliorates endothelial dysfunction and suppresses atherogenesis in diabetic apolipoprotein E-deficient mice. Eur J Pharmacol 2020; 875: 173040. Dostupné z DOI: .

33. Tahara A, Takasu T, Yokono M et al. Characterization and comparison of SGLT2 inhibitors: Part 3. Effects on diabetic complications in type 2 diabetic mice. Eur J Pharmacol 2017; 809: 163–171. Dostupné z DOI: .

34. Behnammanesh G, Durante GL, Khanna YP et al. Canagliflozin inhibits vascular smooth muscle cell proliferation and migration: Role of heme oxygenase-1. Redox Biol 2020; 32: 101527. Dostupné z DOI: .

35. Terasaki M, Hiromura M, Mori Y et al. Amelioration of Hyperglycemia with a Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Prevents Macrophage- Driven Atherosclerosis through Macrophage Foam Cell Formation Suppression in Type 1 and Type 2 Diabetic Mice. PLoS One 2015; 10(11): e0143396. Dostupné z DOI: .

36. Xu L, Nagata N, Nagashimada M et al. SGLT2 Inhibition by Empagliflozin Promotes Fat Utilization and Browning and Attenuates Inflammation and Insulin Resistance by Polarizing M2 Macrophages in Diet-induced Obese Mice. EBioMedicine 2017; 20: 137–149. Dostupné z DOI: .

37. Dimitriadis GK, Nasiri-Ansari N, Agrogiannis G et al. Empagliflozin improves primary haemodynamic parameters and attenuates the development of atherosclerosis in high fat diet fed APOE knockout mice. Mol Cell Endocrinol 2019; 494: 110487. Dostupné z DOI: .

38. Leng W, Ouyang X, Lei X et al. The SGLT-2 Inhibitor Dapagliflozin Has a Therapeutic Effect on Atherosclerosis in Diabetic ApoE(-/-) Mice. Mediators Inflamm 2016; 2016: 6305735. Dostupné z DOI: .

39. Spigoni V, Fantuzzi F, Carubbi C et al. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors antagonize lipotoxicity in human myeloid angiogenic cells and ADP-dependent activation in human platelets: potential relevance to prevention of cardiovascular events. Cardiovasc Diabetol 2020; 19(1): 46. Dostupné z DOI: .

40. Sakurai S, Jojima T, Iijima T et al. Empagliflozin decreases the plasma concentration of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) in patients with type 2 diabetes: Association with improvement of fibrinolysis. J Diabetes Complications 2020; 34(11): 107703. Dostupné z DOI: .

41. Uthman L, Homayr A, Juni RP et al. Empagliflozin and Dapagliflozin Reduce ROS Generation and Restore NO Bioavailability in Tumor Necrosis Factor alpha-Stimulated Human Coronary Arterial Endothelial Cells. Cell Physiol Biochem 2019; 53(5): 865–886. Dostupné z DOI: .

42. Iannantuoni F, de Maranon A, Diaz-Morales N et al. The SGLT2 Inhibitor Empagliflozin Ameliorates the Inflammatory Profile in Type 2 Diabetic Patients and Promotes an Antioxidant Response in Leukocytes. J Clin Med 2019; 8(11): 1814. Dostupné z DOI: .

43. Xu C, Wang W, Zhong J et al. Canagliflozin exerts anti-inflammatory effects by inhibiting intracellular glucose metabolism and promoting autophagy in immune cells. Biochem Pharmacol 2018; 152: 45–59. Dostupné z DOI: .

44. Aragon-Herrera A, Feijoo-Bandin S, Otero Santiago M et al. Empagliflozin reduces the levels of CD36 and cardiotoxic lipids while improving autophagy in the hearts of Zucker diabetic fatty rats. Biochem Pharmacol 2019; 170: 113677. Dostupné z DOI: .

45. Filippas-Ntekouan S, Tsimihodimos V, Filippatos T et al. SGLT-2 inhibitors: pharmacokinetics characteristics and effects on lipids. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2018; 14(11): 1113–1121. Dostupné z DOI: .