Základní klinické studie s dupilumabem v léčbě astmatu
Armamentarium přípravků pro léčbu astmatu se neustále rozšiřuje. Přibyl k nim například dupilumab, indikovaný jako přídatná udržovací léčba u dospělých a dospívajících od 12 let věku, kteří mají těžké astma se zánětem typu 2 a nejsou dostatečně kompenzováni inhalačními kortikosteroidy (KS) podávanými ve vysokých dávkách a dalším léčivým přípravkem určeným k udržovací léčbě. Níže shrnujeme výsledky 3 klinických studií, v nichž byl dupilumab používán.
Mechanismus účinku dupilumabu
Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka, která cílí na α-podjednotku receptoru pro interleukin 4 (IL-4) a inhibuje signální dráhu IL-4/IL-13. Tyto interleukiny jsou u člověka hlavními hnacími faktory zánětlivých onemocnění typu 2, jako jsou atopická dermatitida, astma a chronická rinosinusitida s polypózou. Zánět typu 2 je charakterizován zvýšeným počtem eozinofilů v krvi nebo zvýšením množství exhalovaného oxidu dusnatého.
Klinické studie s dupilumabem v léčbě astmatu
Program klinického vývoje dupilumabu zahrnoval 3 multicentrické randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie, do nichž bylo zařazeno celkem 2888 pacientů bez požadavku na minimální výchozí hodnotu jakéhokoliv biomarkeru zánětu typu 2.
24týdenní studie DRI12544 hodnotila dávkovací rozmezí u 776 dospělých pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem. QUEST byla 52týdenní potvrzovací studie, která zařadila 107 dospívajících (starších 12 let) a 1795 dospělých pacientů s perzistentním astmatem. V obou zmíněných studiích pacienti užívali inhalační KS ve střední až vysoké dávce a druhý léčivý přípravek pro zajištění kompenzace. Třetí, 24týdenní studie VENTURE se účastnilo 210 pacientů s astmatem, kteří kromě kombinace inhalačních KS ve vysokých dávkách a dalšího přípravku potřebovali také každodenní dávku p.o. KS. Dávka p.o. KS byla vždy jednou za 4 týdny snížena, pokud byla zachována kontrola astmatu.
Výsledná zjištění z hlediska účinnosti léčby
Sdružená analýza studií DRI12544 a QUEST ukázala, že podávání dupilumabu v porovnání s placebem snížilo výskyt těžkých exacerbací vedoucích k hospitalizaci a/nebo návštěvě pohotovosti, a to o 25,5 %, resp. 46,9 %. V těchto studiích byl ve 12. týdnu pozorován klinicky významný nárůst hodnot jednosekundové vitální kapacity plic (FEV1) před užitím bronchodilatans. Významné zlepšení FEV1 bylo zjištěno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu a přetrvalo až do konce každé ze studií. Výraznější zlepšení obou uvedených parametrů jevili pacienti s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětu typu 2. Léčbu dupilumabem provázelo také zlepšení kvality života pacientů. Jednalo se o předem specifikovaný sekundární cílový ukazatel a k jeho hodnocení byly použity stupnice ACQ-5 a AQLQ(S). Zlepšení skóre ACQ-5 a AQLQ(S) bylo zaznamenáno již ve 2. týdnu léčby dupilumabem a přetrvávalo po dobu 24 týdnů ve studii DRI12544 a 52 týdnů ve studii QUEST.
Podobné výsledky vyplývají ze studie VENTURE. Výskyt exacerbací v této studii klesl ve skupině léčené dupilumabem oproti placebové větvi o 59 %. Současně bylo u pacientů léčených dupilumabem zjištěno zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatans. Účinky byly podobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2. Medián snížení denní dávky p.o. KS oproti výchozímu stavu činil 100 % při léčbě dupilumabem a 50 % při podávání placeba.
Dupilumab v praxi
Dupilumab je dostupný v předplněné injekční stříkačce nebo předplněném peru pro subkutánní injekční aplikaci. Podává se v úvodní dávce 400 mg (2 injekce po 200 mg) s následným dávkováním 200 mg každý druhý týden. U pacientů s těžkým astmatem léčených p.o. KS nebo s průvodní středně těžkou až těžkou atopickou dermatitidou nebo těžkou chronickou rinosinusitidou s nosní polypózou (u dospělých) činí úvodní dávka 600 mg (2 injekce po 300 mg) a poté 300 mg každý druhý týden.
Kam odeslat pacienty s těžkou formou onemocnění
Pacienty s těžkým astmatem je vhodné odeslat do jednoho ze 13 center, která fungují při krajských a fakultních nemocnicích (pro jejich kompletní přehled viz www.tezke-astma.cz/index.php?pg=narodni-centrum-pro-tezke-astma). Odborníci na diagnostiku a léčbu pacientů s těžkým astmatem zde vyšetří komplikující faktory a komorbidity, potvrdí diagnózu a navrhnou nejvhodnější léčebný postup. Tím může být i biologická léčba, k jejíž preskripci mají (na rozdíl od odesílajícího ošetřujícího lékaře) pravomoc.
Rovněž nemocné s těžkou atopickou dermatitidou je namístě referovat do jednoho z 18 center biologické léčby (pro jejich úplný seznam včetně kontaktů viz www.dermanet.cz/cs/kozni-ordinace/centra-biologicke-lecby).
(zza)
Zdroje:
1. Busse W. W., Maspero J. F., Rabe K. F. et al. Liberty Asthma QUEST: phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study to evaluate dupilumab efficacy/safety in patients with uncontrolled, moderate-to-severe asthma. Adv Ther 2018; 35 (5): 737−748, doi: 10.1007/s12325-018-0702-4.
2. Wenzel S., Castro M., Corren J. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting β2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial. Lancet 2016; 388 (10039): 31−44, doi: 10.1016/S0140-6736(16)30307-5.
3. SPC Dupixent. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dupixent-epar-product-information_cs.pdf
4. Sedlák V. Obtížně léčitelné astma. Česká iniciativa pro astma, 2019. Dostupné na: www.cipa.cz/tezke-a-obtizne-lecitelne-astma-bronchiale
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
