Do 3 randomizovaných dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných multicentrických studií bylo zařazeno celkem 2888 dospělých a dospívajících (starších 12 let) pacientů se středně těžkým až těžkým astmatem. 2678 z nich mělo v anamnéze ≥ 1 těžkou exacerbaci v uplynulém roce, přestože pravidelně užívali IKS ve středních až vysokých dávkách spolu s dalším léčivem ke kontrole astmatu (studie DR112544 a QUEST), zbylých 210 pacientů bylo navíc závislých na perorálních KS (PKS) alespoň v posledních 6 měsících (studie VENTURE). V prvních dvou studiích zahrnovala analýza podskupin hladinu eozinofilů v krvi ≥ 150 a ≥ 300/µl a frakci vydechovaného oxidu dusnatého (FENO) ≥ 25 a ≥ 50 ppb.
Do 24týdenní studie DR112544 bylo zařazeno celkem 776 pacientů starších 18 let (průměrný věk 48,6 roku; 63,1 % žen). Primárním sledovaným parametrem byla změna jednosekundové vitální kapacity plic (FEV1) během 12 týdnů užívání dupilumabu, dále byla zkoumána roční incidence závažných exacerbací astmatu během 24týdenní léčby.
QUEST byla 52týdenní studie, do níž bylo zařazeno celkem 1902 pacientů (107 dospívajících a 1795 dospělých; průměrný věk 47,9 roku; 62,9 % žen). Randomizováni byli k podávání 200 mg (n = 631) nebo 300 mg (n = 633) dupilumabu každý druhý týden (nebo odpovídajícího placeba pro 200 mg [n = 317] nebo 300 mg [n = 321]) po počáteční dávce 400 mg, 600 mg nebo placeba. Primárními sledovanými parametry byly roční incidence těžkých exacerbací během 52týdenní léčby a změna FEV1 před užitím bronchodilatans do 12. týdne.
Studie VENTURE se snižováním dávky PKS čítala celkem 210 pacientů (průměrný věk 51,3 roku; 60,5 % žen). Ti užívali dupilumab 300 mg (n = 103) nebo placebo (n = 107) každý druhý týden během 24 týdnů (po podání úvodní dávky 600 mg nebo placeba). Nadále pokračovali ve stávající léčbě, ovšem dávka PKS se od 4. do 20. týdne 1× za 4 týdny snižovala, pokud byla zachována kontrola astmatu. Primárním sledovaným parametrem byl procentuální pokles dávky PKS.
U pacientů užívajících dupilumab ve studii DR112544 a QUEST bylo pozorováno významné snížení exacerbací těžkého astmatu v porovnáni s placebem (dle sdružené analýzy o 25,5 %, resp. 46,9 % při užívání dupilumabu v dávce 200 mg, resp. 300 mg každý druhý týden). Po 12 týdnech byl pozorováno také klinicky významné zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatans. Tento trend byl přitom výraznější u pacientů s vyššími výchozími hladinami biomarkerů zánětů typu 2 (eozinofilů v krvi a FENO). Zlepšení FEV1 bylo pozorováno již během 2. týdne po první dávce dupilumabu a udrželo se až do 24., resp. 52. týdne.
Léčba dupilumabem byla také spojena se zlepšením kvality života pacientů. Zlepšení skóre Asthma Control Questionnaire – 5 (ACQ-5) a Asthma Quality of Life Questionnaire with Standardized Activities (AQLQ(S)) o ≥ 0,5 bylo pozorováno již od 2. týdne a udrželo se po dobu 24 (studie DR112544), resp. 52 týdnů (studie QUEST) užívání biologika.
Ve studii VENTURE byla roční incidence exacerbací astmatu (definovaných jako zvýšení dávky PKS po dobu ≥ 3 dnů) snížena o 59 % ve skupině pacientů užívající dupilumab v porovnání s pacienty v placebové skupině (0,41; 95 % interval spolehlivosti [CI] 0,26–0,63). V této skupině bylo také pozorováno výraznější zlepšení hodnoty FEV1 před užitím bronchodilatans (průměrný rozdíl 0,22; 95% CI 0,06–0,34). Tyto trendy byly obdobné bez ohledu na výchozí hladiny biomarkerů zánětu typu 2. Skóre ACQ-5 a AQLQ(S) vykazovalo podobné zlepšení jako ve studii QUEST.
U 2193 dospělých a 89 dospívajících pacientů z výše uvedených studií byla hodnocena dlouhodobá bezpečnost a účinnost dupilumabu ve studii TRAVERSE. Účinnost byla podobná jako v pivotních studiích a přetrvávala po dobu až 96 týdnů (a to i u 185 pacientů závislých na PKS navzdory snižování jejich dávky).
Mezi velmi časté (> 1/10) nežádoucí reakce po podání dupilumabu patřily erytém v místě injekce, mezi časté (> 1/100 až < 1/10) dále edém, bolest a pruritus v místě vpichu. Keratitida a anafylaktické reakce byly naštěstí vzácné. Ve studiích DR112544 a QUEST přerušilo léčbu kvůli nežádoucím reakcím 4,3 % pacientů v placebové skupině a 3,2 %, resp. 6,1 % pacientů užívajících dupilumab v dávce 200 mg, resp. 300 mg 1× za 2 týdny.
(mafi)
Zdroj:
SPC Dupixent. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/dupixent-epar-product-information_cs.pdf
