Jak ukazuje současný výzkum v psychiatrii a neurobiologii, dopaminová dysfunkce k vysvětlení psychopatologie schizofrenie nestačí. Proto ani léčba založená hlavně na ovlivňování dopaminergního systému není ideální. Symptomy schizofrenie vykazují u pacientů značnou heterogenitu a odlišné jsou i odpovědi na konkrétní léčbu, což vede k terapeutické strategii „pokus − omyl“. Současná antipsychotika mají vysokou účinnost při léčbě pozitivních příznaků, jako jsou halucinace a bludy. Na negativní symptomy nebo kognitivní deficit, které představují významný prediktor sociálního a profesního postižení, ovšem působí méně. Patofyziologické procesy v různých stadiích schizofrenie se mohou lišit, zatímco farmakologická léčba zůstává v průběhu nemoci principálně stejná. V budoucnosti je tak možné, že se dočkáme nových terapií zaměřených na různé fáze onemocnění.
Dopaminovou teorii je třeba doplnit o informace o vlivu dalších neurotransmiterových systémů a jejich vzájemných interakcích. Dysfunkce v těchto systémech může být příčinou aberantní funkce interneuronů, která vede k deficitu v kognitivní, behaviorální a sociální oblasti. Jeden z patofyziologických mechanismů schizofrenie může představovat glutamátergní dysfunkce. Glutamát patří k excitačním neurotransmiterům, jehož dráhy zasahují do kůry, limbického systému a oblastí thalamu, které se podílejí na vzniku a rozvoji schizofrenie.
V úvahu přichází také serotoninová (5-HT) hypotéza. Podle současných zjištění antagonisté serotoninu snižují nežádoucí extrapyramidové příznaky vyvolané antipsychotiky. Stoupá také zájem o antagonisty 5-HT3 (ondansetron, tropisetron a granisetron) používané jako antiemetika. Mohly by se stát součástí léčby negativních a kognitivních příznaků.
Většina pacientů se schizofrenií patří k silným kuřákům. Vychází tak najevo souvislost mezi inklinací k nikotinu, vlastním onemocněním a jeho léčbou. Pacienti udávají sedativní a prokognitivní efekt kouření, dále zmírnění negativních příznaků a nežádoucích účinků léčby. Kouření jim pomáhá překonat deficit nikotinových cholinergních receptorů. V této souvislosti se zvažuje např. podávání selektivních agonistů nikotinového receptoru typu α7.
Studie prokázaly, že na patofyziologii schizofrenie se mohou podílet změny v systému kyseliny γ-aminomáselné (GABA). GABA je hlavní inhibiční neurotransmiter v CNS. Alosteričtí agonisté receptorů GABAA, benzodiazepiny, se často používají v léčbě psychóz a bylo zjištěno, že ovlivňují základní příznaky schizofrenie. Další oblasti zájmu ve výzkumu patofyziologie schizofrenie představují záněty a oxidační stres. Mezi zánětlivými stavy a schizofrenií totiž byla zjištěna významná souvislost.
Léčba zaměřená na negativní nebo jiné nepsychotické příznaky, ať už samostatně nebo adjuvantně, může vyřešit častý problém neadherence, který významně komplikuje celý terapeutický proces. Naději představuje také pokrok v poznání genetického pozadí onemocnění. Celogenomové asociační studie pokračují v identifikaci genů spojených s rizikem schizofrenie, jež navíc mohou interagovat s negativními faktory životního prostředí. Prevence by se měla zaměřit na včasnou identifikaci rizikových osob a rozvoj bezpečných a účinných intervencí, které mohou eliminovat konkrétní rizika.
(lkt)
Zdroj: Yang A. C., Tsai S. J. New targets for schizophrenia treatment beyond the dopamine hypothesis. Int J Mol Sci 2017; 18 (8): 1689, doi: 10.3390/ijms18081689.
