Kristýnka se narodila 8. června 2002 nepříbuzným rodičům. Matka dívky se narodila roku 1979, měří 164 cm, menarche měla ve 13 letech věku. U matky dívky byl ve 30 letech (v průběhu druhého těhotenství) diagnostikován diabetes mellitus, typ diabetu nebyl doposud upřesněn, od manifestace diabetu je léčena intenzifikovaným inzulínovým režimem.
Kristýnka se narodila 8. června 2002 nepříbuzným rodičům. Matka dívky se narodila roku 1979, měří 164 cm, menarche měla ve 13 letech věku. U matky dívky byl ve 30 letech (v průběhu druhého těhotenství) diagnostikován diabetes mellitus, typ diabetu nebyl doposud upřesněn, od manifestace diabetu je léčena intenzifikovaným inzulínovým režimem. Kompenzace diabetu matky není uspokojivá, dle jejích slov glykovaný hemoglobin kolísá mezi 75 a 90 mmol/mol, důvodem, jak přiznává, je nedodržování režimu diabetika a vynechávání aplikace inzulínu. Otec dívky se narodil roku 1979, je zdráv, měří 175 cm. Kristýnka má mladšího bratra narozeného roku 2007, který je zdráv a roste na 10. percentilu tělesné výšky v souladu se střední výškou rodičů.
Kristýnka byla z první nekomplikované gravidity, ultrazvuková vyšetření i biochemický screening byly bez patologie. Narodila se ve 40. týdnu gravidity, porod byl spontánní, záhlavím, porodní hmotnost byla 3900 g, porodní délka 50 cm, skóre dle Apgarové bylo 9–10–10. Po narození nebyla kříšena, neměla novorozenecký ikterus, celkově byl poporodní průběh nekomplikovaný. Kristýnka byla kojena celé dva roky, v batolecím věku dobře prospívala, dle záznamu od praktického lékaře byl její psychomotorický vývoj v kojeneckém věku v normě. Vyšetření kyčlí v kojeneckém věku bylo bez patologie, vývoj dentice odpovídal věku. Očkování proběhlo dle očkovacího kalendáře, bez komplikací, dívka vážněji nestonala, hospitalizována až do věku 13 let nebyla. Od mladšího školního věku byla sledována na spádové endokrinologii v místě bydliště pro obezitu a blíže nespecifikovanou poruchu štítné žlázy, brala Jodthyrox 50 µg/den, při kontrolách však nebyla pravidelně měřena její tělesná výška ani nebyl sledován průběh puberty. V posledních ročnících základní školy Kristýnka neprospívá dobře, na vysvědčení v šesté i sedmé třídě měla několik pětek, při tělocviku propastně zaostává za ostatními dětmi.
V červnu 2015, tedy ve věku 13 let, byla Kristýnka přijata na spádové dětské oddělení pro akutní pyelonefritidu. Při celkovém vyšetření ošetřující lékař zaznamenal nápadně malý vzrůst (výška 136 cm, − 3,70 SD), obezitu (hmotnost 64,0 kg; BMI 34,7 kg/m2, + 3,21 SD) a absenci puberty (sexuální maturace M1P1). Endokrinoložka indikovala podrobné vyšetření. Bylo zjištěno velmi nízké IGF1 (< 25 µg/l), tedy podezření na deficit růstového hormonu. Na léčbě Jothyroxem byly parametry štítné žlázy v normě (fT4 14,2 pmol/l, TSH 2,18 mIU/l), Jodthyrox byl změněn na levothyroxin (Euthyrox) v dávce 50 µg/den. Při tomto prvním endokrinologickém vyšetření měla parametry glukózového metabolismu v normě (glykémie byla nalačno 4,4 mmol/l, HbA1c 37 mmol/mol). Vzhledem ke kombinaci růstové retardace a opoždění puberty byl vyšetřen karyotyp, který byl normální, ženský, 46, XX. Pro kombinaci mentálního opoždění, poruchy růstu, opoždění puberty a progredující obezity byla metodou MLPA vyloučena absence paternálního genetického materiálu (15q11–q13) i změna metylačního statusu a tím byl vyloučen Praderův–Williho syndrom.
Vzhledem k důvodnému podezření na poruchu funkce hypofýzy byla odeslána na naše pracoviště k provedení dynamického testu na sekreci růstového hormonu. Na podzim roku 2015 jsme provedli clonidinový test, který prokázal těžký deficit růstového hormonu: v 0. minutě bylo STH 0,05 µg/l, v 60. minutě zůstal růstový hormon prakticky bez stimulace 0,06 µg/l, IGF1 bylo velmi nízké (< 25 µg/l). Proto byla doplněna magnetická rezonance mozku se zaměřením na hypofýzu s nálezem vývojové morfologické anomálie hypofýzy, jednalo se o přerušení její stopky, adenohypofýza je zřetelně hypoplastická až pod obrazem empty sella a neurohypofýza je ektopická (obrázek č. 1).
Obrázek č. 1: MRI vyšetření hypofýzy u naší pacientky
Patrné je přerušení její stopky, adenohypofýza je zřetelně hypoplastická až pod obrazem „empty sella“ (prázdného tureckého sedla) a neurohypofýza je ektopická.
Vzhledem k těžké růstové retardaci, prakticky neměřitelné hodnotě STH a IGF1 a vývojové anomálii hypofýzy podle MRI byla Kristýnka ambulantně objednána k zahájení léčby růstovým hormonem, termín byl stanoven na konec ledna 2016. Avšak několik dní před plánovanou ambulantní kontrolou přichází dívka akutně k hospitalizaci na lůžku naší kliniky. Hospitalizaci předcházely několik dní trvající polyurie a polydipsie, proto praktický lékař provedl běžné vyšetření moči s nálezem glykosurie a stopy ketolátek, glykémie změřená glukometrem byla 25,1 mmol/l.
Kristýnka byla přijata na naše lůžko 27. ledna 2016 ve věku 13,7 roku, při přijetí byla potvrzena hyperglykémie (vstupní glykémie 28,1 mmol/l), dle vyšetření ABR byla bez diabetické ketoacidózy (pH 7,329, HCO3 12,6 mmol/l), HbA1c byl vysoký (103 mmol/mol, což odpovídá průměrné glykémii 15,8 mmol/l), C peptid byl relativně nízký (843,7 pmol/l), v moči glykosurie (4) a ketonurie (3). Somatický stav byl při přijetí nenápadný (nebyla dehydratována, vědomí intaktní, Kussmaulovo dýchání neměla), na kůži neměla přítomnost acanthosis nigricans. Na základě získaných vyšetření pacientky jsme stav uzavřeli jako manifestaci diabetu mellitu. S odstupem jsme získali výsledky protilátek asociovaných s pankreatem, které byly pozitivní (anti-GAD 26,410 kU/l). Tak jsme potvrdili diagnózu diabetu mellitu 1. typu.
První den hospitalizace byla zahájena terapie inzulínem, nejprve kontinuálně nitrožilní infuzí, po 24 hodinách následovalo převedení na subkutánní léčbu intenzifikovaným inzulínovým režimem, systém bazál–bolus. Před hlavními jídly jsme podávali třikrát denně rychle působící inzulínový analog, na noc depotní inzulínový analog v jedné dávce. První čtyři dny hospitalizace měla Kristýnka výraznou inzulínovou rezistenci, celková denní dávka inzulínu odpovídala 120 j./den, tj. 1,8 j./kg/den. Z tohoto důvodu a také vzhledem k významné obezitě (hmotnost 66,5 kg, BMI 37,2 kg/m2, tj. + 3,5 SD) byl do terapie přidán metformin v dávce 2000 mg/den a byla nastavena diabetická regulovaná strava s nižším počtem sacharidů. Tato strategie byla s dobrým efektem, obnovila se inzulínová senzitivita, dávka inzulínu při propouštění 34 j./den, tj. 0,5 j./kg/den, což odpovídá remisi diabetu mellitu. Dívka byla za hospitalizace také pro již známou významnou růstovou retardaci podrobně dovyšetřena endokrinologicky: aktuální tělesná výška byla 136,9 cm (− 3,9 SD), růstová rychlost za poslední dva roky byla velmi nízká (2,26 cm/rok). Z analýzy percentilových grafů usuzujeme, že k růstové retardaci došlo již ve věku tří let, obezita progredovala také od batolecího věku (růstový graf obr. č. 2A, graf porovnávající BMI obr. č. 2B). Diagnostika deficitu růstového hormonu již proběhla ambulantně (viz výše). Během hospitalizace byla zahájena již původně plánovaná léčba růstovým hormonem v doporučené dávce 0,025 mg/kg/den, t. j. 1,6 mg s. c. v jedné denní dávce podávané večer.
Obrázek č. 2A: Percentilový graf tělesné výšky u naší pacientky v době diagnózy
Růstová retardace mimo rodičovskou predikci je patrná již od tří let věku a prohlubuje se od 11. roku věku spolu s absencí puberty. Při zahájení léčby růstovým hormonem (GH) ve věku 13,7 roku je výška 136,9 cm (− 3,9 SD), sexuální maturace podle Tannerovy škály M1P1, kostní zrání opožděné o 3,5 roku za věkem kalendářním. Napravo je předpokládaná výška dle výšky rodičů, u matky ponecháváme její výšku, od otce u dívky odečítáme 13 cm.
Obrázek č. 2B: Percentilový graf BMI u naší pacientky
Obezita se projevila již ve třech letech věku a dále progreduje až do maxima před diagnózou onemocnění.
Dívka i její matka byly edukovány v péči o diabetes mellitus (počítání sacharidů, aplikace a úpravy dávek inzulínu, měření glykémií, řešení hypoglykémií), matka byla zacvičena v aplikaci růstového hormonu, poučena o další endokrinologické péči a nezbytnosti celoživotní kombinované hormonální substituce a endokrinologického a diabetologického sledování.
Z dalších nálezů byla u Kristýnky potvrzena opožděná puberta na podkladě hypogonadotropního hypogonadismu (gonadotropiny i estradiol byly nízké: LH < 0,07 IU/l, FSH < 0,30 IU/l, estradiol < 18,35 pmol/l), ve věku 13,7 roku byla klinicky bez známek puberty (sexuální maturace M1P1, dle gynekologického vyšetření byla děloha dětská, endometrium není viditelné, hormonální cytologie byla bez známek estrogenizace). Kostní zrání, tedy biologický věk, bylo opožděné o 3,5 roku za věkem kalendářním. Ve věku 14 let jsme zahájili miniestrogenizaci – priming puberty, k menarche došlo recentně, ve věku 15 let při výšce 151 cm. Dále byla potvrzena centrální hypotyreóza, TSH 2,182 mIU/l, fT4 10,05 pmol/l, vzhledem k nízké hodnotě fT4 byla navýšena dávka levothyroxinu na 100 µg/den. Funkce osy ACTH–kortizol byla zachovalá (kortizolový profil ráno 508 nmol/l, odpoledne 373 nmol/l, večer 152 nmol/l, ACTH bylo v normě – 47,8 pg/ml).
V dalším ambulantním sledování se nám situace trochu komplikuje: ve věku 14,5 roku se u Kristýnky rozvinula bolest pravé kyčle s nálezem avaskulární nekrózy hlavice femuru, což je popisovaný, i když vzácný nežádoucí účinek léčby růstovým hormonem. U Kristýnky to mohlo být zapříčiněno také absencí spontánní puberty a nižší denzitou kostí, což potvrdilo osteologické vyšetření. Prozatím postupujeme konzervativně, operativní řešení nebylo indikováno. Růstový hormon jsme zatím s ohledem na finální výšku nevysazovali, ale jeho dávku jsme snížili na 0,013 mg/kg/den, výhledově bude vysazen, protože po menarche u dívky očekáváme už jen zbytkový růst. Vzhledem k horší spolupráci dívky i rodiny je aktuální glykovaný hemoglobin lehce vyšší (64 mmol/mol), kompenzace diabetu je tedy méně uspokojivá.
Závěrem můžeme shrnout, že u naší pacientky se projevil kombinovaný deficit hormonů adenohypofýzy (hypopituitarismus) na podkladě morfologické anomálie hypofýzy a současně se manifestoval diabetes mellitus 1. typu.
Všechna nově diagnostikovaná onemocnění pacientky jsou chronická a celoživotní a jsou velmi náročná na dodržování režimu, diety a terapie, a jejich dlouhodobě dobrá kompenzace je tedy přímo závislá na dobré spolupráci pacientky a rodiny, proto jsme od počátku spolupracovali s dětským psychologem.
U Kristýnky spolu pravděpodobně tato dvě onemocnění etiologicky nesouvisí, pravděpodobně se jedná o koincidenci dvou diagnóz: kombinovaný deficit hypofyzárních hormonů, který vznikl vývojovou poruchou hypofýzy v embryonálním období, a diabetu mellitu 1. typu, který vznik autoimunitní destrukcí beta-buněk pankreatu v průběhu života. Uvedená kombinace onemocnění nebyla doposud v literatuře popsána.
Detailní poznání genové kontroly regulace vývoje předního laloku hypofýzy umožňuje v současné době prokázat geneticky podmíněný defekt vrozené poruchy funkce hypofýzy. V případě kombinovaného deficitu hormonů se jedná zpravidla o poruchu některého z genů, které kódují transkripční faktory ovlivňující embryonální vývoj hypofýzy (3, 4). Embryonální vývoj hypofýzy je řízen kaskádou signálních molekul a transkripčních faktorů produkovaných okolními tkáněmi a buňkami zárodečných tkání samotné žlázy. Proteinové produkty těchto genů jsou specifické transkripčními faktory, které aktivují nebo blokují transkripci dalších genů. Jejich správná exprese v prostoru a čase vede ke vzniku morfologicky i funkčně plnohodnotné hypofýzy (5).
V současné době u Kristýnky probíhá molekulárněgenetické vyšetření kandidátních genů zapojených do embryologie hypofýzy, necháme se překvapit, co nám výsledek přinese.
Literatura:
Podrobnosti o léčbě růstovým hormonem najdete na www.rustovyhormon.cz.
Příznaky periferní neuropatie (PN) a nové stížnosti na brnění v končetinách, pálivá bolest nebo svalová slabost mohou být mimo jiné projevem nežádoucího účinku užívané terapie. Léčivy indukované periferní neuropatie jsou navíc častější, než se obecně předpokládá. Následující článek proto přináší stručný přehled hlavních lékových skupin spojených s poškozením periferních nervů.
