Inhibice interleukinu 6 v léčbě revmatoidní artritidy

Význam IL-6 v patogenezi RA

IL-6 je pleiotropní prozánětlivý cytokin s komplexní funkcí v patogenezi RA. Má dvě signální dráhy zprostředkované membránově vázaným a solubilním receptorem. IL-6 navázaný na rozpustný IL-6R se následně spojí s membránově vázaným proteinem gp130 na buňkách, které neexprimují membránový IL-6R (transsignalizace). Hlavní intracelulární signální dráhou IL-6 je dráha JAK/STAT. Vazba IL-6 na IL-6R vede k aktivaci tyrosinkináz JAK. STAT jsou rodinou transkripčních faktorů, které po fosforylaci pomocí JAK zvyšují transkripci prozánětlivých genů v jádru buňky. IL-6 ovlivňuje buňky imunitního systému i mimo něj. Stimuluje synoviocyty ke zvýšení produkce vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF), což vede ke zvýšené angiogenezi a tvorbě pannu v RA kloubu. Řada cytokinů uvolněných ze synovie přispívá k extraartikulárním manifestacím RA, jako jsou KV projevy, anémie, osteoporóza, únava a deprese či ranní ztuhlost. Experimentální studie navíc naznačují centrální roli IL-6 v neuroendokrinní signalizaci spojenou s bolestí a zánětem. Výzkum se proto zaměřil na biologické přípravky zaměřené proti IL-6, a to na blokátory ligandu a na blokátory receptoru.

Blokátory receptoru pro IL-6 prokázaly účinnost u RA

V současné době jsou již schváleny dva léky blokující receptor IL-6: tocilizumab a sarilumab.

Tocilizumab byl u RA hodnocen v řadě studií. Studie ADACTA hodnotila bezpečnost a účinnost monoterapie tocilizumabem v porovnání s protilátkou proti TNF-α adalimumabem. Po 24 týdnech léčby bylo dosaženo ACR20, ACR50 i ACR70 (20%, 50% a 70% zlepšení dle kritérií Americké revmatologické společnosti [ACR]) u významně vyššího podílu pacientů ze skupiny s tocilizumabem.

Sarilumab je lidská monoklonální protilátka proti α receptoru pro IL-6 (anti-IL-6Rα), která se selektivně váže na membránově vázaný i na rozpustný IL-6R. Inhibuje signální dráhu IL-6 a následně přerušuje cytokinem zprostředkovanou zánětlivou signální kaskádu. Účinnost a bezpečnost sarilumabu je podložena řadou klinických studií. V části B placebem kontrolované studie MOBILITY byla léčba sarilumabem 150 nebo 200 mg každé 2 týdny v kombinaci s methotrexátem (MTX) spojena s významně vyšším podílem pacientů s dosažením ACR20 po 24 týdnech a s významným poklesem skóre HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) po 16 týdnech než u samotného MTX. K podobným závěrům došla i studie TARGET po přidání sarilumabu k běžným syntetickým chorobu modifikujícím lékům (csDMARD). Ve studii MONARCH byl sarilumab (200 mg) porovnáván s adalimumabem (40 mg). Po 12 i 24 týdnech léčby prokázal významně větší snížení skóre DAS28-ESR (Disease Activity Score-28 for Rheumatoid Arthritis − Erythrocyte Sedimentation Rate).

Podle doporučení European League Against Rheumatism (EULAR) i České revmatologické společnosti ČLS JEP je u pacientů s RA po selhání inhibitoru TNF-α doporučen jiný inhibitor TNF-α nebo lék s jiným mechanismem účinku. V případě primárního selhání inhibitoru TNF-α by měl být preferován lék s jiným mechanismem účinku.

Obezita ovlivňuje rozvoj RA i odpověď na léčbu

Poslední výzkum sekreční aktivity tukové tkáně ukazuje, že významným faktorem, který přispívá ke vzniku a rozvoji autoimunitních onemocnění, je obezita. U kohorty 87 077 žen z Nurses’ Health Study bylo zjištěno, že vznik RA v dospělosti souvisí s porodní hmotností > 4,54 kg. Podle dalších výsledků lze obezitou vysvětlit 52 % nárůstu incidence RA mezi lety 1995 a 2007. Metaanalýza 13 studií zahrnujících 400 609 osob včetně 13 562 pacientů s RA ukázala, že riziko tohoto onemocnění stoupne o 13 % s každým nárůstem BMI o 5  kg/m². Tato závislost je pravděpodobně silnější u žen než u mužů.

U žen s RA navíc nacházíme zvýšené množství tukové tkáně provázené úbytkem svalové hmoty. Obezita nepříznivě ovlivňuje klouby nejen z důvodu nadměrné hmotnostní zátěže, ale také prostřednictvím leptinu, který zvyšuje vyplavování prozánětlivých cytokinů, čímž podporuje zánětlivé poškození kloubní chrupavky.

Obezita je také spojená se sníženou odpovědí RA na léčbu inhibitory TNF-α. Bylo ovšem prokázáno, že body mass index (BMI) nemá vliv na dosažení léčebné odpovědi při podávání tocilizumabu.

Lipidový paradox u RA je důsledkem působení IL-6

U RA je popsán tzv. lipidový paradox. Pacienti s RA mají nižší hladinu celkového cholesterolu a LDL-c a zvýšenou hladinu HDL-c, a přitom jsou vystaveni dvojnásobnému riziku kardiovaskulárních onemocnění a mají o 50% vyšší KV mortalitu než běžná populace. Nízká hladina LDL-c je u pacientů s RA dána zvýšeným katabolismem těchto částic. Bylo prokázáno, že jedním z hlavních spouštěčů dyslipidémie navozené zánětem je IL-6. Blokáda IL-6 katabolismus LDL-c normalizuje. Nedávná studie ukázala, že sarilumab zvyšuje v porovnání s placebem a s adalimumabem různé lipidové parametry a toto zvýšení je spojeno s poklesem prozánětlivých mediátorů.

Dalším zjištěním ze studií s pacienty s RA je, že sarilumab snižuje hladinu glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) bez ohledu na přítomnost diabetu a že tocilizumab snižuje HbA_1c více než inhibitory TNF-α.

Biologická léčba RA má příznivější vliv na kostní metabolismus než konvenční DMARD

Je známo, že RA má nepříznivý vliv na kostní metabolismus. Riziko zlomenin je u pacientů s RA 1,5× vyšší. Jedním z hlavních důvodů je snížení kostní minerální denzity (BMD), které provází RA. V patofyziologii kostní remodelace hrají důležitou roli TNF-α a IL-6. Důležitou otázkou tedy je, jak BMD a riziko zlomenin ovlivňuje léčba RA. Metaanalýza 28 studií došla k závěru, že biologická léčba revmatických onemocnění inhibitory TNF-α zastavuje úbytek nebo zvyšuje BMD bederních obratlů a krčku femuru a zlepšuje profil kostních markerů. Pouze 3 studie však hodnotily vliv této léčby na riziko zlomenin a ne všechny prokázaly jeho snížení. U RA koreluje BMD s rizikem zlomenin jen částečně, protože se zde uplatňuje silný vliv dalších nezávislých faktorů.

Zdá se, že změnu kostního metabolismu směrem k převažující resorpci by mohla způsobovat transsignalizace zprostředkovaná IL-6. V otevřené studii s 86 pacienty s RA léčenými MTX vedlo přidání tocilizumabu po 1 roce ke stabilizaci BMD u pacientů s normální vstupní hodnotou tohoto parametru a ke zvýšení BMD u nemocných s osteopenií při vstupu do studie. V multicentrické otevřené studii se 145 pacienty s RA byla léčba tocilizumabem spojena se stabilizací BMD po dobu 96 týdnů nezávisle na její vstupní hodnotě.

Porovnat účinek biologické léčby a csDMARD na BMD, kostní metabolismus a skóre trabekulární kosti (TBS) bylo cílem prospektivní studie se 105 pacienty s RA s vysokou aktivitou onemocnění, která probíhala v letech 2011–2014 na Interní klinice LF UK a UNB Ružinov. Autoři zohlednili i vliv menopauzy, užívání glukokortikoidů a typ biologické léčby. Výsledky po 1 roce léčby ukázaly významné zvýšení markerů kostní novotvorby při biologické léčbě, ale nikoliv při podávání csDMARD. Markery kostní resorpce se při žádné léčbě RA významně nezměnily. BMD bederní páteře se významně zvýšila při léčbě inhibitory TNF-α, při blokádě IL-6R se významně nezměnila a při léčbě csDMARD významně klesla. BMD krčku femuru se při biologické léčbě (anti-TNF-α i anti-IL-6) významně nezměnila a u pacientů s csDMARD klesla. Co se týče TBS, významné zvýšení bylo zaznamenáno při blokádě IL-6R, zachovaný stav potom u inhibitorů TNF-α a csDMARD. Autoři došli k závěru, že biologická léčba RA má příznivější vliv na kostní metabolismus než csDMARD. I přesto je ale třeba u pacientů s nízkou hodnotou BMD podávat kalcium, vitamin D a antiosteoporotickou léčbu.

Biologická léčba snižuje kardiovaskulární riziko pacientů s RA

Pacienti se systémovým revmatickým onemocněním mají zvýšenou kardiovaskulární morbiditu a mortalitu, což úzce souvisí se zánětem. U pacientů s RA se ateroskleróza vyskytuje častěji, rozvíjí se časněji a rychleji progreduje. Ateromové pláty jsou náchylnější k ruptuře. Absolutní 10leté KV riziko u pacientů s RA odpovídá KV riziku osob bez RA o 5–10 let starších.

Tradiční rizikové faktory vysvětlují jen část celkového KV rizika u systémových revmatických onemocnění. Netradiční KV rizikové faktory ovšem zahrnují také trvání, aktivitu a závažnost nemoci, počáteční a kumulativní hodnotu C-reaktivního proteinu (CRP), kumulativní zánětlivou zátěž, extraartikulární onemocnění, pozitivitu revmatoidních faktorů, disabilitu a neaktivitu. Je třeba myslet na to, že standardní modely predikce KV riziko u těchto pacientů podhodnocují.

Podle doporučení EULAR se má screening tradičních KV rizikových faktorů u pacientů se systémovým revmatickým onemocněním provádět každých 5 let a při změně terapie. Je třeba zhodnotit riziko dle národních doporučení či tabulek SCORE se stanovením lipidů ve stabilní fázi (remisi onemocnění) a vynásobit standardní modely predikce konstantou 1,5.

KV riziko pacientů s RA ovlivňuje i terapie samotného onemocnění. Při léčbě nesteroidními antirevmatiky (NSAIDs) a glukokortikoidy bylo zjištěno zvýšení KV rizika o 36, resp. 47 % a u MTX a inhibitorů TNF-α naopak významný pokles o 28, resp. 30 %. Kromě adekvátní kontroly aktivity RA vyžaduje léčba modifikovatelných tradičních rizikových faktorů podle doporučení nekouření, pohybovou aktivitu, léčbu obezity, hypertenze, dyslipidémie a diabetu či inzulinové rezistence.

(zza)

Zdroje: Přednášky z 62. výročního sjezdu českých a slovenských revmatologů, Praha, 20.–22. 9. 2018:
1. Pavelka K. Inhibice IL-6 v léčbě autoimunitních onemocnění: současnost a budoucnost.
2. Šenolt L. Role IL-6 v metabolickém zánětu u revmatických onemocnění.
3. Killinger Z. Remodelácia kosti u pacientov s reumatoidnou artritidou na biologickej liečbe.
4. Tomčík M. Aktuální doporučení prevence a ochrany kardiovaskulárních rizik.