Léčba psoriatické artritidy po selhání terapie inhibitory TNF-α

Psoriatická artritida je zánětlivé onemocnění kloubů a dalších částí pohybového systému manifestované u nemocných s psoriázou. Inhibitory TNF-α (TNFi) patří již standardně do schématu léčby pacientů, u kterých selže léčba konvenčními syntetickými chorobu modifikujícími léky (csDMARDs). Přípravky biologické léčby zpravidla dokážou v určité míře potlačit obtíže, nicméně 40–60 % pacientů při užívání prvního preparátu ukončí terapii kvůli jejím nežádoucím účinkům anebo kvůli sníženému terapeutickému efektu po třech letech léčby. Jaké jsou tedy další možnosti terapie psoriatické artritidy a jak v dnešní době přistupovat k pacientům se selhávající léčbou?

Imunitní systém pod kontrolou

Studiem imunopatogeneze psoriatické artritidy a jí příbuzných onemocnění bylo zjištěno, že důležitou roli v rozvoji choroby hraje nejen tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α), na který cílí většina biologických léčiv indikovaných v terapii psoriázy a psoriatické artritidy (např. etanercept, adalimumab a infliximab), ale i další složky imunitního systému. Patří sem například interleukiny 12 a 23 (IL-12/IL-23) a interleukin 17 (IL-17). Jejich inhibitory, monoklonální protilátky ustekinumab a secukinumab, společně s tzv. malými molekulami modulujícími postreceptorové děje (inhibitor Janus kinázy tofacitinib nebo inhibitor fosfodiesterázy 4 apremilast) tvoří novou skupinu léčiv psoriázy a psoriatické artritidy – cílené (targeted) syntetické DMARDs (tsDMARDs).

Ustekinumab – humánní monoklonální protilátka vůči IL-12/IL-23

Zvýšená tvorba IL-12/23 patří do hlavních imunopatogenetických mechanismů vzniku některých autoimunitních spondylartritid, včetně psoriatické artritidy, ale podílí se také na patogenezi kožních projevů psoriázy a vzniku nespecifických střevních zánětů. Ustekinumab se váže na podjednotku p40 IL-12/IL-23 a tím zabraňuje navázání cytokinů na receptory imunitních buněk.

Ve III. fázi klinického hodnocení bylo v rámci dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované studie PSUMMIT 2 sledováno 312 dospělých pacientů s psoriatickou artritidou, kteří byli rozděleni do 2 skupin: 1. skupina byla léčena ustekinumabem (v dávce 45 mg nebo 90 mg) a 2. skupina dostávala placebo. U pacientů s odpovědí < 5 % po 16 týdnech léčby bylo možné přejít na vyšší stupeň léčby, což pro pacienty s placebem znamenalo začít užívat ustekinumab v dávce 45 mg a u pacientů, kteří již dostávali 45 mg, se pak dávky navýšily na 90 mg ustekinumabu.

Primárním cílem bylo vylepšení o ≥ 20 % v kritériích American College of Rheumatology (ACR20) ve 24. týdnu léčby. Sekundárními cíli bylo dosáhnout vylepšení v hodnocení HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index), dosáhnout ACR50, ACR75 a zlepšení o ≥ 75 % v hodnocení kožních projevů dle hodnocení PASI75 (Psoriasis Area and Severity Index) ve 24. týdnu.

ACR20 bylo ve 24. týdnu dosaženo častěji u pacientů léčených ustekinumabem oproti těm, kteří užívali placebo (43,8 vs. 20,2 %; p < 0,001). Signifikantní rozdíl v léčbě byl také zaznamenán v hodnocení HAQ-DI, ACR50 a PASI75. Rozdíly v klinických výsledcích terapie byly přítomny až do 52. týdne.

U pacientů, kteří před započetím studie užívali jeden či více preparátů z rodiny TNFi, je léčba ustekinumabem sice celkově méně účinná než u TNFi-naivních pacientů, ale přesto signifikantně účinnější než placebo (ACR20 dosáhlo 35,6 vs. 14,5 %, PASI75 43,4 vs. 2,0 %). U pacientů, kteří předtím biologickou léčbu nedostávali, bylo hodnocení ACR20 u osob léčených ustekinumabem oproti placebu 54,4 vs. 20,2 %.

V průběhu 60 týdnů nebyly při léčbě ustekinumabem pozorovány žádné neočekávané nežádoucí účinky.

Když vyčerpáme možnosti biologické léčby

V současné době je tedy několik možností, jak lze pomoci pacientovi, u něhož léčba TNFi selhala:

1. Přidat do terapeutického schématu léčivo ze skupiny csDMARDs (např. metotrexát, MTX). Kombinovaná léčba zatím neprokázala jednoznačný terapeutický benefit v léčbě kloubního postižení. Objevují se však kazuistiky, které poukazují na to, že např. přidání MTX k etanerceptu vede k dosažení lepší kožní odpovědi. Problematika je nadále studována. csDMARDs také umožňují prodloužit období terapie pomocí TNFi, jelikož jejich přidáním může dojít k omezení nežádoucích účinků biologické léčby. Tato kombinace rovněž může mít pozitivní vliv na snížení tvorby protilátek vůči TNFi, čímž se prodlouží období účinnosti těchto přípravků.

2. Změnit preparát v rámci skupiny TNFi (tzv. switch). Dle dostupných studií je však zřejmé, že klinická odpověď a setrvání na léčbě druhým a dalším TNFi jsou nižší ve srovnání s podáním prvního TNFi. Určitá úroveň však zůstává zachována, a proto je i tento postup možné vyzkoušet.

3. Změna léčiva na biologické léčivo s jiným mechanismem účinku. Do této skupiny patří výše zmíněné tsDMARDs. V České republice jsou zatím nejširší zkušenosti s ustekinumabem.

Pozitivní výsledky nových klinických studií, které se zaměřily na účinnost tsDMARDs, se odrážejí i v návrhu nových doporučení EULAR pro léčbu psoriatické artritidy. V dosavadní verzi je ve III. fázi léčby doporučováno „zahájit léčbu TNFi (s/bez csDMARDs)“, v navrhované verzi stojí „zahájit podávání biologické léčby – obvykle TNFi, ale pokud jsou kontraindikovány, mohou být užity i inhibitory IL-12/IL-23 či IL-17 nebo tsDMARDs s/bez csDMARDs“. Navrhovaná změna je i u doporučení pro léčbu ve IV. fázi, kdy se namísto „přejděte na jiný TNFi (s/bez csDMARDs)“ navrhuje „přejděte na jiný TNFi nebo na biologický lék s jiným mechanismem účinku nebo na tsDMARDs“.

Neúčinností TNFi tak léčba psoriatické artritidy nekončí a nová léčiva s novými mechanismy účinku dávají šanci i pacientům s kontraindikací TNFi i těm, u nich již TNFi „vyčerpaly své síly“.

(boba)

Zdroje:

1. Štolfa J.: Co můžeme udělat pro pacienta s psoriatickou artritidou, když selžou inhibitory TNFα? Acta Medicinae 2015; 6: 70–75.
2. Ritchlin C., Rahman P., Kavanaugh A. et al. PSUMMIT 2 Study Group: Efficacy and safety of the anti-IL-12/23 p40 monoclonal antibody, ustekinumab, in patients with active psoriatic arthritis despite conventional non-biological and biological anti-tumour necrosis factor therapy: 6-month and 1-year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised PSUMMIT 2 trial. Ann Rheum Dis 2014; 73 (6): 990–999.
3. Ramiro S., Smolen J. S., Landewé R. et al. THU0412 Pharmacological Treatment of Psoriatic Arthritis (PSA): Systematic Literature Review for the Update of the Eular Recommendations for the Management of PSA. Ann Rheum Dis 2015; 74 (Suppl 2): 346–346.