Sekundární protilátkové imunodeficience –⁠ přehled problematiky a možností léčby

doc. MUDr. Pavlína Králíčková, Ph.D.
Ústav klinické imunologie a alergologie LF UK a FN Hradec Králové 

Úvod

Sekundární protilátkové imunodeficience představují stavy spojené s kvantitativním nebo kvalitativním nedostatkem protilátek vyvolané známou druhotnou příčinou. Nemají tedy genetický základ, jak tomu je u primárních imunodeficiencí. Klinické projevy mohou být různě vážné, od klinicky němých až po výskyt závažných, zejména bakteriálních infekcí. Příčiny lze obecně rozdělit na poruchy spojené s porušenou tvorbou protilátek, jejich hyperkatabolismem nebo nadměrnými ztrátami (viz tab. 1). Specifickou skupinu reprezentují stavy iatrogenně navozené, především imunosupresí či chemoterapií. Níže přinášíme výběr několika z nich. 

Tab. 1  Sekundární hypogamaglobulinémie spojené s dalším onemocněním

Vybrané chorobné stavy

Chronická lymfocytární leukémie (CLL)

Jedná se o nádorové onemocnění charakterizované akumulací klonálních B lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi i sekundárních lymfatických orgánech. Jejími důsledky jsou infekce (zapříčiňují až 60 % případů úmrtí), autoimunitní hematologické komplikace (autoimunitní hemolytická anémie a trombocytopenická purpura), zvýšený podíl sekundárních malignit (nemelanomové kožní nádory, karcinom plic). Imunitní systém je alterován jako celek. Dílem z důvodu vlastního onemocnění, dílem z důvodu jeho dlouhodobé léčby nebo přítomností komplikujících interních onemocnění. Komorbidity vyplývají z vyššího věku nemocných, nejčastěji se jedná o diabetes mellitus a chronická renální i kardiovaskulární onemocnění.

Kromě hypogamaglobulinémie nacházíme alteraci funkce T lymfocytů, nespecifické imunity i komplementu. Hypogamaglobulinémii můžeme v průběhu onemocnění zaznamenat až u 80 % nemocných, přičemž již vstupně jí trpí více než 10 % pacientů. V jejím důsledku dominují infekce bakteriálního původu. Alterace dalších složek imunity vede k přidružení závažných virových a oportunních infekcí. V tomto směru jsou riziková především léčiva typu purinových analog (fludarabin) nebo inhibitorů signalizace B-buněčného receptoru (ibrutinib, idelalisib). Klíčovou léčbu představuje použití B-deplečních léčiv, která kromě dalšího prohloubení hypogamablobulinémie mohou vést rovněž k reaktivaci virové hepatitidy B a k různým formám neutropenie.

Podle posledních studií substituční léčba imunoglobuliny zlepšuje kvalitu života nemocných, avšak příliš nepromlouvá do zlepšení doby přežití. Bohužel doposud chybějí jednoznačně spolehlivé markery, které by stratifikovaly nemocné podle míry rizika vzniku infekcí. Zdá se, že stupeň snížení sérové koncentrace imunoglobulinů nemusí být dostatečným měřítkem. Důležitým ukazatelem je stanovení schopnosti specifické imunizační odpovědi. Nejdůležitějším faktorem však stále zůstává klinický stav nemocného.

Nefrotický syndrom

Představuje soubor klinických a laboratorních příznaků v důsledku onemocnění ledvin (tzv. nemoc minimálních změn, dále fokálně segmentální glomeruloskleróza, membranózní nefropatie, diabetes, lupus), což vede k velmi významným ztrátám bílkovin. Jednou z komplikací je navozený stav imunodeficience. Laboratorně dochází především k izolovaným ztrátám IgG (zejména podtřídy IgG1). V úvodu onemocnění však specifická protilátková odpověď bývá zachována, riziko infekcí nebývá významné. Deficit se prohlubuje s dobou trvání neléčeného onemocnění a následně při kumulaci nežádoucích účinků dlouhodobé imunosupresivní léčby (např. anti-CD20). K deficitu významně přispívá pokles některých složek komplementu, především faktorů B a D, a prohlubující se malnutrice. Nárůst infekčních komplikací u neléčených nemocných byl zaznamenán zejména v dětském věku. Klinicky se může projevit jako pneumonie, empyém, peritonitida a dále sepse, meningitida či celulitida. Nejčastějšími původci jsou Streptococcus pneumoniae a Escherichia coli.

Ke zvýšeným ztrátám imunoglobulinů střevní sliznicí dochází v důsledku přítomných lymfangiektázií. Kromě vrozených stavů mají patogenetický význam střevní onemocnění (Crohnova choroba, lymfom, Whippleova choroba) nebo onemocnění srdce (některé vrozené vady, konstriktivní perikarditida). Laboratorně kromě ztrát IgG typicky nacházíme lymfopenii. Léčba deficitu nebývá obvykle nutná, neboť je zachována schopnost tvorby specifických protilátek. V případě srdečního onemocnění vede operace defektu k úpravě imunodeficitu.

Imunodeficience navozená B-depleční léčbou

Biologická léčba vedoucí k depleci B lymfocytů zaznamenala v posledních letech obrovský rozmach. Kromě léčby hematologických malignit nachází uplatnění v nefrologii, transplantologii solidních orgánů nebo v terapii autoimunitních revmatologických i neurologických onemocnění. Ke klinicky významnému imunodeficitu dochází jen v některých případech. Vedle sebe tak můžeme najít stavy, kdy přes eliminaci populace B lymfocytů budou laboratorně i nadále přítomné protilátky v séru, zatímco jindy budou sice snížené, avšak jen po přechodnou dobu.

K rekonstituci B lymfocytů obvykle dochází za 6 měsíců. Pouze v menšině případů má imunodeficit dlouhodobý charakter. Avšak ani zde nemusí zákonitě dojít ke klinické manifestaci. Závažnějším průběhem jsou ohrožení zejména nemocní s již preexistující hypogamaglobulinémií před zahájením depleční léčby.

Strategie léčby sekundárních protilátkových imunodeficiencí

Při managementu sekundárních imunodeficiencí by měla být vyvinuta snaha o maximální kompenzaci vyvolávajícího stavu. Pokud deficit přetrvává i nadále, měla by být zvážena vakcinace (zejména pneumokokovou vakcínou), dlouhodobá profylaxe antibiotiky a v indikovaných případech substituční léčba imunoglobuliny.

Kritéria indikace substituční léčby vždy závisejí na individuálním posouzení. Nejdůležitější podmínkou je klinická manifestace ve formě závažných či opakovaných bakteriálních infekcí. Virové a oportunní infekce vyplývají spíše z deficitu buněčného. V druhém kroku musí být posouzena nejen sérová koncentrace imunoglobulinů (IgG, IgA a IgM), ale také schopnost specifické protilátkové odpovědi na antigen proteinové a polysacharidové povahy. Při zjištění snížených bazálních hodnot je namístě provedení diagnostické vakcinace. V podmínkách České republiky vakcínou proti tetanu (proteinový antigen) a proti břišnímu tyfu (polysacharidový antigen). Konjugovaná antipneumokoková vakcína je pro tyto účely nevhodná. Za 3–4 týdny po vakcinaci se provádí kontrola vytvořených protilátek. Jako adekvátní odpověď je hodnocen 4násobný vzestup v případě proteinu a minimálně 2násobný vzestup pro polysacharid.

Přesná kritéria pro indikaci substituční léčby imunoglobuliny, jak je definovala Evropská léková agentura (EMA), uvádí tab. 2. 

Tab. 2  Doporučení Evropské lékové agentury (EMA) pro SID, 2018

Závěr

Lze shrnout, že sekundární protilátkové imunodeficience představují heterogenní skupinu chorobných stavů. Dominujícími příčinami jejich vzniku jsou hematologické malignity a stavy navozené B-depleční léčbou. Při přítomnosti izolovaného deficitu IgG je nezbytné vyloučit ztrátovou etiologii (nefrotický syndrom, střevní lymfangiektázii). Po stabilizaci onemocnění je při léčbě primární zvážit očkování a antibiotickou profylaxi. Substituční léčba imunoglobuliny je indikovaná pouze u vybraných nemocných s jasnou klinickou manifestací, hodnotou IgG < 4 g⁠/⁠l a porušenou tvorbou specifických protilátek.

Zdroje:
1. Molica S. Infections in chronic lymphocytic leukemia: risk factors, and impact on survival, and treatment. Leuk Lymphoma 1994; 13 (34): 203–214.
2. Hamblin A. D., Hamblin T. J. The immunodeficiency of chronic lymphocytic leukaemia. Br Med Bull 2008; 87 : 49–62.
3. Nosari A. Infectious complications in chronic lymphocytic leukemia. Mediterr J Hematol Infect Dis 2012; 4 (1): e2012070.
4. Wang C.-S., Greenbaum L. A.: Nephrotic Syndrome. Pediatr Clin North Am 2019; 66 (1): 73–85.
5. Parmentier C., Delbet J.-D., Decramer S. et al. Immunoglobulin serum levels in rituximab-treated patients with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol 2020 Mar; 35 (3): 455–462.
6. Nelson D. L., Blaese R. M., Strober W. et al. Constrictive pericarditis, intestinal lymphangiectasia, and reversible immunologic deficiency. J Pediatr 1975; 86 (4): 548–554.
7. Mikulska M., Lanini S., Gudiol C. et al. ESCMID Study Group for Infections in Compromised Hosts (ESGICH) consensus document on the safety of targeted and biological therapies: an infectious diseases perspective (Agents targeting lymphoid cells surface antigens [I]: CD19, CD20 and CD52). Clin Microbiol Infect 2018; 24 (Suppl. 2): S71–S82.
8. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg). EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev. 3. European Medicines Agency, 2018 Jun 28. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-clinical-investigation-human-normal-immunoglobulin-intravenous-administration-ivig-rev-3_en.pdf