Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je v naších podmínkách vůbec nejčastější leukémií. Postihuje zejména starší populaci a je charakterizovaná akumulací klonálních lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. Specifickým rysem je velmi variabilní průběh onemocnění s přežíváním v rozsahu od několika málo měsíců až po desítky let, přičemž 30–50 % pacientů nikdy nepotřebuje žádnou léčbu.
MUDr. Pavel Vodárek
IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové
Chronická lymfocytární leukémie (CLL) je v naších podmínkách vůbec nejčastější leukémií. Postihuje zejména starší populaci a je charakterizovaná akumulací klonálních lymfocytů v kostní dřeni, periferní krvi a lymfatických orgánech. Specifickým rysem je velmi variabilní průběh onemocnění s přežíváním v rozsahu od několika málo měsíců až po desítky let, přičemž 30–50 % pacientů nikdy nepotřebuje žádnou léčbu [1].
Nejčastější příčinou mortality nemocných s CLL jsou infekční komplikace, na něž umírá asi 60 % všech pacientů [2]. Vyšší frekvence infekcí je podmíněna komplexní poruchou imunitního systému, vznikající nejen v důsledku CLL, ale také jako následek protileukemické léčby. Kromě infekcí se pak imunodeficit podílí rovněž na rozvoji autoimunitních komplikací (autoimunitní hemolytická anémie, imunitní trombocytopenie) vyšším výskytu dalších malignit a progresi CLL samotné [3].
V následujícím textu jsou stručně shrnuty nejdůležitější změny imunitních funkcí způsobené CLL i jednotlivými typy používané léčby.
V této skupině pacientů je dominantní poruchou sekundární hypogamaglobulinémie – k ní dospěje v průběhu choroby až 85 % nemocných, v časných fázích pak byl popsán výskyt 10,7 % pro IgG, 12 % pro IgA a 21,3 % pro IgM [4, 5]. Prognostický význam koncentrací imunoglobulinů je stále předmětem diskuse. Zatímco stran IgG byly publikovány práce popisující i vyvracející vliv hladin na celkové přežití [6, 7], přibývá důkazů o vlivu hladin IgA jak na přežívání nemocných, tak na frekvenci infekcí [8, 9].
Kromě prosté kvantity imunoglobulinů je ale zásadní také schopnost rozvinout imunitní odpověď na nové podněty, která je u nemocných s CLL narušená i při normálních hladinách protilátek. Důsledkem je suboptimální odpověď těchto pacientů na vakcinaci. Konjugované vakcíny jsou sice účinnější než polysacharidové, přesto je efekt očkování výrazně nižší než u zdravé populace [10, 11]. Doporučení pro léčbu CLL (British Society for Haematology, American Society of Clinical Oncology, European Society for Medical Oncology, National Comprehensive Cancer Network, International Workshop on CLL) zahrnují očkování proti pneumokokovi a každoroční očkování proti sezónní chřipce [12–16]. Očkování se však nedoporučuje v období 2 týdnů před léčbou CLL a nejméně 6 měsíců po ní, zejména obsahuje-li anti-CD20 monoklonální protilátky. V této periodě sice není vakcinace pro nemocného nebezpečná (obecně jsou u CLL kontraindikované pouze živé vakcíny), ale pravděpodobnost vytvoření protektivní imunitní odpovědi je značně snížená [17].
Nedílnou součástí péče o nemocné s CLL je substituce imunoglobulinů intravenózních (IVIG), subkutánních (SCIG), případně subkutánních s usnadněným podáním (fSCIG). Ačkoliv nebyl prokázán vliv na celkové přežití, vede substituce imunoglobulinů prokazatelně ke snížení frekvence infekcí a zlepšení kvality života [18, 19]. Indikací k substituci jsou opakované bakteriální infekce a zároveň těžká hypogamaglobulinémie (obvykle se udává IgG < 5 g/l) [12–16]. Hypogamaglobulinémie zvyšuje zejména riziko infekcí dýchacích cest, přičemž typickými patogeny jsou Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae nebo Staphylococcus aureus [20].
Vedle hypogamaglobulinémie v důsledku poruch nebo deficitu neleukemických B lymfocytů jsou u CLL přítomné také komplexní defekty T lymfocytů. Mezi nejdůležitější změny patří zvýšení počtu CD8+ T lymfocytů, což vede k obrácení fyziologického poměru mezi CD4+ a CD8+ T lymfocyty. V jejich rámci se zvyšuje zastoupení efektorových paměťových a terminálně diferencovaných efektorových T lymfocytů na úkor centrálních paměťových a naivních T lymfocytů, přičemž tato změna je spojena s kratším přežitím bez progrese [21]. Může jít o jeden z mechanismů progrese CLL v důsledku horší kontroly choroby imunitním systémem. T lymfocyty pacientů s CLL také častěji nesou imunofenotyp CD57+, CD28−, CD27−. Tyto T lymfocyty mají inhibiční vliv na ostatní T lymfocyty a přirozené zabíječe (NK buňky) [21].
Dále byly popsány poruchy schopnosti vytvořit imunologickou synapsi s antigen prezentujícími buňkami, poruchy proliferace a tvorby granzymových vezikul. Tento stav je označován jako stav pseudovyčerpání (pro podobnost se stavem vyčerpání popsaným u chronických virových infekcí) a je důsledkem interakce mezi molekulou PD-1 (programmed death 1 – membránový protein programované buněčné smrti) na T lymfocytech s jejím ligandem PD-L1 na CLL buňkách [22, 23]. U pokročilé CLL je dále zvýšen počet regulačních T lymfocytů (Tregs) a celková rovnováha imunitní odpovědi se posouvá ve směru TH2, což se odráží ve zvýšení koncentrací interleukinů IL-5 a IL-10 a naopak snížení interferonu gama (IFN-γ) a IL-17 [24, 25].
Defekty T lymfocytů samotné u neléčených pacientů mají zřejmě význam především pro progresi CLL jako takové. Teoreticky zvyšují riziko infekcí oportunními patogeny (Candida spp., Aspergillus spp., Pneumocystis jirovecii, mykobakterie, herpetické viry), ty ale vídáme spíše až u nemocných po léčbě, která T-lymfocytové defekty významně prohlubuje (viz níže) [4].
Změny NK buněk u nemocných s CLL spočívají především v abnormální expresi aktivačních a inhibičních receptorů na NK buňkách a jejich ligandů na CLL buňkách, což chorobě umožňuje únik imunitnímu dozoru a další progresi. Takto jsou na NK buňkách mimo jiné sníženě exprimovány aktivační receptory NKG2D, DNAM-1, NKp46 a NKp30, zatímco na CLL buňkách je mimořádně vysoká exprese inhibičních ligandů HLA-E [26, 27].
Co se týče monocytů, u nemocných s CLL převažuje tzv. neklasický subset s imunofenotypem CD14+ CD16++ Tie-2+. Tyto buňky mají mimo jiné schopnost inhibovat proliferaci T lymfocytů. Fyziologicky hrají roli v angiogenezi při hojení po zánětu, poranění apod., u malignit jsou však dalším mechanismem imunosuprese a usnadnění progrese nádoru [28].
Byly popsány i defekty neutrofilů – snížená schopnost migrace, respiračního vzplanutí, nitrobuněčného zabíjení bakteriálních patogenů a produkce cytokinů IL-1β a TNF-α [29–31]. Pokročilé onemocnění také může být spojeno s neutropenií v důsledku masivní infiltrace kostní dřeně CLL klonem, obvykle ale již mnohem dříve dochází k významné anémii a trombocytopenii, jež nemocného indikují k léčbě.
V neposlední řadě nacházíme u nemocných s CLL i defekty komplementu – deficit jednotlivých složek nebo celkově sníženou aktivitu [32]. Snížená aktivita klasické cesty aktivace komplementu je dokonce spojena s kratším celkovým přežitím [33].
Hematoonkologická léčba vede ve většině případů k dalšímu prohloubení již existující imunosuprese a zvýšení rizika infekčních komplikací, na druhou stranu zároveň dochází k potlačení aktivity CLL a s časovým odstupem se tak riziko infekcí může snižovat.
Nejstarším lékem používaným dnes v léčbě CLL je alkylační cytostatikum chlorambucil. Dosud se používá v kombinaci s anti-CD20 monoklonálními protilátkami pro starší nemocné s významnými přidruženými chorobami. Samotný chlorambucil může vést k vyššímu riziku infekcí prostřednictvím neutropenie, spektrum infekcí je ale obdobné jako u neléčených pacientů a oportunní infekce jsou vzácné [2].
Dalším alkylačním cytostatikem používaným při léčbě CLL je cyklofosfamid, a to v rámci režimu FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab), určeném pro mladší nemocné bez komorbidit. U cyklofosfamidu byly popsány lymfodepleční účinky zejména na CD4+ T lymfocyty (pro tyto se cyklofosfamid používá zároveň jako imunosupresivum), ale zároveň i na regulační T lymfocyty (což zřejmě hraje roli v jeho antineoplastických účincích) [34]. I přes uvedené lymfodepleční účinky se podobně jako v případě chlorambucilu spektrum infekcí v důsledku podávání cyklofosfamidu výrazně nemění [35].
Totéž již nelze říct o další součásti režimu FCR – fludarabinu. Fludarabin je purinový analog, který má podobné lymfodepleční účinky, jako bylo popsáno výše u cyklofosfamidu – výrazná je především deplece CD4+ T lymfocytů, v menší míře dochází i k depleci CD8+ buněk, zatímco NK buňky jsou ušetřeny [36, 37]. Na rozdíl od cyklofosfamidu však léčba fludarabinem významně zvyšuje riziko oportunních infekcí (např. atypickými mykobakteriemi, Pneumocystis jirovecii, Listeria monocytogenes, Aspergillus spp. či herpetickými viry) [38]. Vzhledem ke zvýšenému riziku oportunních infekcí by u nemocných léčených fludarabinovými režimy měla být zvážena profylaxe pneumocystové pneumonie (PCP) sulfamethoxazol-trimethoprimem a herpetických infekcí např. valaciklovirem, a to zejména u pacientů starších 65 let, v léčbě 2. a dalších linií a také u těch, kteří již infekční komplikace prodělali [39].
Dále je třeba zmínit bendamustin, používaný v kombinaci s rituximabem jako méně toxická alternativa režimu FCR u pacientů s komorbiditami. Molekula bendamustinu má vlastnosti alkylačních cytostatik, a zároveň purinových analog a podobně jako v případě fludarabinu byla i zde pozorována lymfodeplece [40]. Bendamustin má nicméně nižší infekční toxicitu než fludarabinové režimy a výsledky dosavadních studií neudávají nárůst oportunních infekcí, i když data o konkrétních typech infekcí zatím chybějí. [41, 42].
Standardní součástí léčby CLL jsou dnes monoklonální protilátky proti antigenu CD20, vyskytujícímu se na povrchu CLL buněk, ale také zdravých B lymfocytů. Zatímco v případě rituximabu a ofatumumabu je hlavním mechanismem účinku na komplementu závislá cytotoxicita, v případě nejnovější z těchto protilátek – obinutuzumabu – je to zejména na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita a přímá indukce buněčné smrti [43]. Po podání anti-CD20 monoklonálních protilátek nevyhnutelně dochází k depleci všech CD20+ buněk s následným rozvojem hypogamaglobulinémie u části nemocných, překvapivě však tato léčba může vést i k neutropenii [44, 45]. Tzv. pozdní neutropenie se rozvíjí obvykle s odstupem minimálně 4 týdnů po podání rituximabu u 5,6–27,3 % pacientů a medián trvání je 6–77 dní. Vysvětlení spočívá nejspíše v kompetici o růstové faktory mezi regenerujícími populacemi prekurzorů neutrofilů a B lymfocytů. U obinutuzumabu jsou ve srovnání s rituximabem neutropenie častější, frekvence infekcí se ovšem významně neliší [46]. Léčba anti-CD20 monoklonálními protilátkami s sebou také nese riziko reaktivace virových hepatitid [47, 48]. Proto by pacienti měli být před zahájením léčby testováni na profil protilátek proti hepatitidě B a C. V případě pozitivity protilátek by měl být současně s léčbou CLL podáván lamivudin, při aktivní infekci (detekce DNA viru hepatitidy B pomocí polymerázové řetězové reakce – PCR) pak entekavir nebo tenofovir. V případě asymptomatické pozitivity HCV není podávání antivirotik nutné, stačí pouze monitorovat virovou nálož a jaterní funkce.
Vedle chemoimunoterapie se v léčbě CLL čím dál více uplatňují inhibitory signalizace přes B-lymfocytový receptor – ireverzibilní inhibitor Brutonovy kinázy (Btk) ibrutinib a inhibitor δ podjednotky fosfatidylinositol-3-kinázy (PI3K) idelalisib. Při léčbě ibrutinibem dochází mimo jiné ke snížení exprese PD-1 na T lymfocytech a PD-L1 na CLL buňkách a také ke snížení produkce IL-10 CLL buňkami [49]. Ibrutinib kromě Btk inhibuje také IL-2-inducibilní kinázu. Tato je součástí nitrobuněčné signalizace přes T-lymfocytový receptor a hraje klíčovou roli pro funkci TH2 buněk. Inhibice IL-2-inducibilní kinázy tedy vede k posunu směrem k TH1 imunitní odpovědi a antagonizuje posun k TH2, který je způsoben CLL a je pro ni výhodný [50]. Při léčbě ibrutinibem rovněž stoupají počty CD4+ i CD8+ T lymfocytů, počty Tregs se výrazněji nemění [51]. Dále byl pozorován statisticky významný vzestup hladin IgA [52]. Na druhou stranu je při léčbě ibrutinibem vyšší riziko invazivních mykóz, zřejmě v důsledku potlačení funkcí neutrofilů a makrofágů, jež jsou také závislé na Btk [53]. Rutinní antimykotická profylaxe se však zatím nedoporučuje. Celkově pacienti léčení ibrutinibem nemají více infekcí než pacienti s CLL na jiných typech léčby [52, 53].
Druhý z kinázových inhibitorů, idelalisib, sice neovlivňuje počty CD4+ a CD8+ T lymfocytů ani hladiny imunoglobulinů, ale významně snižuje počet i funkci Tregs a následná rekonstituce imunity přispívá k potlačení CLL [54]. Jedná se však o dvojsečnou zbraň, stejný mechanismus je zodpovědný za typické nežádoucí účinky – kolitidy, pneumonitidy a autoimunitní hepatitidy. Navíc i u tohoto léčiva dochází ke zhoršení funkcí makrofágů a v klinických studiích byl zaznamenán vyšší výskyt PCP a také reaktivací cytomegalovirové infekce (CMV) [55]. Doporučuje se tedy monitorování virémie CMV pomocí PCR a také profylaxe PCP, jak bylo popsáno výše u fludarabinu.
Nejnovějším z léků rutinně užívaných v léčbě CLL je venetoklax, perorální selektivní inhibitor antiapoptotického proteinu bcl-2. Ten je kromě B lymfocytů exprimován také v dalších leukocytech, a proto dochází při léčbě venetoklaxem i k poklesu CD4+ a CD8+ T lymfocytů, NK buněk a neutrofilů [56]. Velmi časté neutropenie u těchto pacientů nejsou provázeny nadměrně vysokou frekvencí infekcí a oportunní infekce jsou velmi vzácné [57].
Riziko infekcí při léčbě nemocných s CLL se odvíjí samozřejmě nejen od aktuálního léčebného režimu, ale také od předléčenosti, věku, dalších přidružených chorob a anamnézy předchozích infekčních komplikací. Toto vše je nutno při výběru léčby zohlednit a posoudit potenciální přínos léčby v poměru k riziku infekčních a dalších komplikací. Je nutno pamatovat na antibiotickou profylaxi při léčbě purinovými analogy a idelalisibem, u neléčených nemocných také na vakcinaci proti chřipce a pneumokokům a u všech pacientů na substituci imunoglobulinů při opakovaných infekcích a hypogamaglobulinémii. Tyto podpůrné postupy hrají v péči o nemocné stejně důležitou roli jako léčba samotná.
Podpořeno programem PROGRES Q40/08.
Literatura:
Diklofenak epolamin je vysoce rozpustná sůl účinné látky s prokázanými protizánětlivými, analgetickými a antipyretickými účinky. Jaké je spektrum jeho indikací a čím se liší od jiných solí diklofenaku? Odpoví přehledná infografika.
