Sekundární protilátkové imunodeficience způsobené léky

Úvod

Podle etiologie rozdělujeme imunodeficience na vrozené (primární, PID) způsobené narušenou funkcí jednoho či více genů a získané (sekundární SID), jež se rozvíjejí na podkladě působení řady vnitřních i vnějších faktorů. Zatímco PID se řadí mezi onemocnění vzácná, SID v klinické praxi potkáváme velmi často. Celosvětově (především v rozvojových částech světa) sice jako příčina SID převládá malnutrice, v rozvinutých zemích je však jednou z nejvýznamnějších příčin polékové postižení. Obdobně jako u PID jsou hlavním rysem závažné, recidivující nebo perzistující infekce. V závislosti na etiologii mohou být postiženy všechny složky imunitního systému –⁠ od vrozené po adaptivní imunitu (1). Dominujícím postižením ovšem obvykle bývá postižení tvorby protilátek. Právě problematice sekundárních protilátkových imunodeficiencí způsobených léčivy je věnovaný následující přehled.

Sekundární protilátkové deficience

Sekundární protilátkové deficience (SAD –⁠ secondary antibody deficiency) mohou vzniknout na základě zvýšených ztrát nebo narušené tvorby imunoglobulinů. Ztráty imunoglobulinů mohou doprovázet řadu interních chorob spojených se ztrátami bílkovin ledvinami (nefrotický syndrom), gastrointestinálním traktem (idiopatické střevní záněty, střevní průjmovité infekce, Ménétrierova choroba), kůží (těžké popáleniny či závažné formy atopické dermatitidy) nebo narušeným lymfatických systémem (chylothorax, intestinální lymfangiektázie).

Narušená tvorba protilátek pak doprovází především hematoonkologická onemocnění (leukémie, lymfomy, mnohočetný myelom či Waldenströmova makroglobulinémie) a/nebo vzniká jako polékové postižení imunitního systému. Polékové postižení způsobují hlavně léčiva ze skupiny imunosupresiv a chemoterapeutik. Rozvoj protilátkové imunodeficience může být spojený také například s užitím antiepileptické medikace (blíže viz tab. 1) (2). Specifickým protilátkovým imunodeficitem jsou potom poruchy sleziny (splenektomie, funkční asplenie). Slezina je významným zdrojem přirozených protilátek izotypu IgM, jež jsou produkovány nezávisle na thymu a cílené především proti polysacharidovým antigenům opouzdřených mikroorganismů (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis aj.) (2).

Tab. 1  Příklady sekundárních protilátkových imunodeficiencí (2)

Klinický obraz SAD závisí hlavně na závažnosti imunodeficience, jejím trvání a postižení jiných složek imunitního systému. Tíže imunodeficitu není daná pouze celkovou hladinou imunoglobulinů, ale také narušenou tvorbou specifických protilátek. Na základě zkušeností u PID vyplývá, že významně zvýšené riziko závažných infekcí nastává při poklesu celkové hladiny IgG pod 5 g⁠/⁠l (4, 5). Obdobný trend byl pozorován také u pacientů po terapii rituximabem (chimerická monoklonální protilátka proti CD20⁺ B lymfocytům) (6). Specifická tvorba protilátek může být narušena jak proti proteinovým, tak proti polysacharidovým antigenům.

Opožděné stanovení diagnózy a zahájení substituce může být spojeno i s rozvojem neinfekčních komplikací, jako jsou bronchiektázie (7, 8). SAD mohou doprovázet rovněž poruchy jiných složek imunitního systému a dále imunodeficit prohlubovat. Příkladem je závažná lymfopenie (absolutní počet lymfocytů < 1000×10⁹/l) a porucha buněčné imunity, která signifikantně zvyšuje riziko mortality (9, 10). Pokles především CD4⁺ T lymfocytů zvyšuje riziko virových (VZV, CMV, EBV), mykobakteriálních (TBC, avium complex), ale i mykotických infekcí (Pneumocystis jiroveci, Candida albicans) (11, 12).Získané kombinované imunodeficience často doprovázejí chemoterapeutické režimy jako R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) používaný u většiny nehodgkinských lymfomů (13). Zavedení rituximabu (RTX), chimerické monoklonální protilátky proti hlavnímu znaku B buněk CD20, znamenalo významný posun v terapii lymfoproliferativních onemocnění. Na druhou stranu hypogamaglobulinémie asociovaná s podáním RTX reprezentuje typický příklad získaného protilátkového deficitu.

Rituximab a riziko SAD

RTX vede k depleci B lymfocytů v periferní krvi, jež na svém povrchu exprimují jeden z hlavních znaků B lymfocytů –⁠ molekulu CD20. Ta není přítomná na méně zralých formách B lymfocytech (pro-B) a terminálně diferencovaných (plazmatické buňky) (2).V jedné z největších retrospektivních studií Barmettlerová et al. analyzovali kohortu téměř 4500 pacientů po léčbě RTX, která byla indikovaná převážně pro nádorová a autoimunitní onemocnění. Překvapivě většina pacientů neměla stanovenou sérovou hladinu imunoglobulinů před zahájením léčby (85,4 %; n = 3824) ani po jejím ukončení (87,5 %; n = 3921). Hypogamaglobulinémii vyvinula pětina pacientů (n = 66/342) s normálními hladinami imunoglobulinů před iniciací RTX. Závažné infekční komplikace vyžadující hospitalizaci byly popsány u 28 % pacientů (n = 1261), většina z nich se vyskytla v průběhu prvních 6 měsíců léčby. Imunoglobulinová substituční terapie byla zahájena u 4,5 % pacientů (n = 201) (6).

Výsledky dalších studií naznačují, že pacienti s nádorovými onemocněními jsou obecně více rizikovou skupinou pro rozvoj SAD po RTX. Riziko dále roste s počtem podaným cyklů RTX. Významnými rizikovými faktory jsou i snížené hladiny IgG a IgA před zahájením terapie a vyšší věk (14). Deplece B lymfocytů obvykle přetrvává 6–9 měsíců, k úplné rekonstituci pak u většiny pacientů nastává do 12 měsíců od ukončení léčby. Rekonstituce B lymfocytů kopíruje ontogenetický vývoj, kdy se jako první objevují nezralé formy zahrnující tranzientní B buňky (15, 16). Mimo rituximabu mohou být B lymfocyty ovlivněny řadou dalších léčiv s obdobným mechanismem účinku –⁠ anti-CD20 depleční terapie (okrelizumab, veltuzumab, oblituximab, obinutuzumab, ofatumumab), anti-CD19 (blinatumumab), anti-CD22 (epratuzumab), anti-CD52 (alemtuzumab), inhibitory růstových faktorů (belimumab), inhibitory proteasomu (bortezomib), inhibitory tyrosikinázových receptorů (imatinib, ibrutinib, idelalisib) (2).

Diagnostika

V případě zjištěné narušené tvorby protilátek –⁠ hypogamaglobulinémie –⁠ vždy pátráme po možné sekundární etiologii. Základním diagnostickým postupem je pečlivě odebraná anamnéza, kde pátráme po klinických projevech jak imunodeficience, tak základního onemocnění. Pečlivě odebíráme farmakologickou anamnézu se zaměřením především na léčiva ovlivňující funkci imunitního systému (viz tab. 1). Z laboratorních vyšetření jsou hlavním parametrem celkové sérové hladiny imunoglobulinů. Jejich normální nebo zvýšené hodnoty ovšem možnost sekundárního imunodeficitu nevylučují, a to například u lymfoproliferativních onemocnění spojených s tvorbou monoklonální komponenty. Po monoklonální komponentě tedy v případě podezření na SAD pátráme vždy.

Vedle celkových hladin imunoglobulinů vyšetřujeme hladiny specifických postvakcinačních protilátek, a to jak proti proteinovým antigenům (vzhledem k dostupnosti nejčastěji stanovuje specifické protilátky proti tetanickému toxoidu), tak polysacharidovým antigenům (specifické protilátky proti pneumokokům, hemofilům, Salmonella typhi). V případě neprotektivních hladin vždy provádíme diagnostickou vakcinaci. V rámci diferenciální diagnostiky vylučujeme další možné příčiny (viz tab. 1). Vyšetřujeme jednotlivé populace a subpopulace T a B lymfocytů (viz obr. 1) (17).

Obr. 1  Schéma vývoje B lymfocytů (24)

Terapie

Základním terapeutickým přístupem je imunoglobulinová substituční terapie. Ta je indikovaná v případě, kdy dojde k selhání antibiotické profylaxe (definováno jako závažná infekce vyžadující intravenózní podání antibiotik, hospitalizaci či urgentní ošetření, ≥ 3 recidivujících infekcí za rok, perzistující chronická infekce) a celková sérová hladina IgG klesne pod 4 g⁠/⁠l nebo prokážeme selhání specifické tvorby protilátek (viz obr. 2).

Obr. 2  Doporučený diagnostický a terapeutický postup u sekundárních protilátkových imunodeficitů (18)

Doporučená iniciální dávka činí 400 mg⁠/⁠kg tělesné hmotnosti podávaná v intervalech 3–4 týdnů. Cílová sérová hladina IgG by se měla pohybovat minimálně kolem 6 g⁠/⁠l s přihlédnutím k aktuálnímu klinickému stavu pacienta. Ukončení substituční terapie může být zvažováno u pacientů, u kterých nedošlo během 6 měsíců k rozvoji významné infekce a jsou u nich přítomné známky rekonstituce imunitního systému (18).

V rámci antibiotické profylaxe nejčastěji volíme makrolidová antibiotika (azithromycin 250 mg denně, eventuálně 500 mg 3× týdně nebo kotrimoxazol 80/400 mg denně, eventuálně 160/800 mg 3× týdně). Kotrimoxazol volíme preferenčně u pacientů s lymfopenií (absolutní počet lymfocytů < 1000×10⁹/l nebo absolutní počet CD4⁺ T lymfocytů < 200×10⁹/l) jako prevenci pneumocystové pneumonie (19). Z ostatních ATB je v rámci profylaxe možné podávat amoxicilin či doxycyklin (viz tab. 2) (20).

Tab. 2  Doporučená antibiotická profylaxe a dávkování (20)

Nedílnou součástí prevence infekčních komplikací je také provedení očkování proti rizikovým patogenům. U pacientů s narušenou funkcí imunitního systému je nutné zvažovat při provádění vakcinace dva zásadní aspekty –⁠ bezpečnost a účinnost. Z hlediska bezpečnosti je u imunokompromitovaných pacientů obecně kontraindikované podání živých vakcín. V případě zvažování jejich aplikace je nutné pečlivě vyhodnotit riziko a benefit. Naopak podání neživých vakcín je považováno za bezpečné. Provedení očkování je jednoznačně doporučeno u pacientů se zachovanou tvorbou specifických protilátek. Očkování vždy provádíme s ohledem na aktivitu základního onemocnění a medikaci –⁠ ideálně tedy v remisi onemocnění, po ukončení chemoterapie nebo na co nejnižších a stabilních dávkách imunosupresiv. Vakcinaci provádíme především proti opouzdřeným patogenům (pneumokoky, hemofily) a influenze. Očkování proti influenze zvažujeme i u pacientů s narušenou tvorbou specifických protilátek. Zatímco proti bakteriálním infekcím je pacient chráněn v rámci imunoglobulinové substituční terapie, oproti virovým infekcím je efektivita této terapie značně omezená (21, 22). I přes narušenou protilátkovou odpověď očkování proti virovým infekcím může indukovat T-buněčnou imunitní odpověď, která hraje v boji proti virům zásadní úlohu (23). Pokud je vyšetření dostupné, účinnost očkování ověřujeme stanovením titru specifických postvakcinačních protilátek.  

Závěr

Sekundární imunodeficience patří k nejčastějším poruchám imunity vznikajícím působením řady vnitřních a vnějších faktorů. Zatímco celosvětově je nejčastější příčinou získané poruchy imunity malnutrice, v rozvinutých zemích se nezřídka rozvíjí jako následek imunosupresivní léčby nebo chemoterapie. Klinicky dominují závažné, recidivující či perzistující bakteriální infekce dýchacích cest.V diagnostice hraje důležitou roli nejen stanovení celkových hladin imunoglobulinů, ale také stanovení specifických postvakcinačních protilátek a T -⁠ a B-buněčných subpopulací. V případě nedostatečných hladin provádíme vždy diagnostickou vakcinaci.

Základním terapeutickým přístupem je imunoglobulinová substituční terapie, jež je indikovaná u pacientů při selhání antibiotické profylaxe a při poklesu IgG pod 4 g⁠/⁠l a/nebo při selhání tvorby specifických protilátek. V případě zachování tvorby specifických protilátek provádíme vakcinaci především proti opouzdřeným patogenům (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae). U všech pacientů by mělo být zvažováno očkování proti influenze. Účinnost očkování je vhodné ověřit stanovením titru specifických postvakcinačních protilátek.

MUDr. Tomáš Milota
Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol, Praha