Komplement je komplexní systém přibližně 30 bílkovin, které se vyskytují v krvi i tkáních. Jeho základní funkcí je obrana před některými mikroby, destrukce poškozených buněk a regulace imunitních reakcí. Jedním z nejčastějších a nejlépe prostudovaných deficitů řazených do této kategorie je hereditární angioedém podmíněný deficitem C1 inhibitoru. Deficity dalších složek komplementového systému se zpravidla manifestují zvýšeným sklonem k infekcím nebo autoimunitními projevy.
Hereditární angioedém s deficitem C1 inhibitoru (C1-INH-HAE) je způsoben chyběním nebo funkční poruchou C1 inhibitoru, jedné z regulačních složek komplementové kaskády. Příčinou je mutace v genu pro příslušný protein, který se nachází na 11. chromozomu. Dědičnost této poruchy je autozomálně dominantní, takže v jedné rodině zpravidla najdeme více postižených jedinců. Typickým klinickým projevem je bledý, nesvědivý otok, který se může vyskytnout prakticky kdekoli, ale nejčastěji postihuje kůži končetin a obličeje a sliznice trávicího systému. Angioedémy v oblasti zažívacího traktu mohou být velmi bolestivé a mohou být mylně diagnostikovány jako náhlá příhoda břišní. Nejzávažnější je postižení dýchacích cest, které může způsobit asfyxii. Příčinou vzniku angioedému může být například trauma, psychická nebo fyzická zátěž či infekce, ale v řadě případů žádný spouštěč nevypozorujeme.
Otok se zpravidla rozvíjí několik hodin a odeznívá do 2–5 dnů. Za hlavní mediátor angioedému u C1-INH-HAE v současnosti považujeme bradykinin. C1 inhibitor kromě inhibiční funkce v komplementovém systému (tlumí aktivitu složek C1r a C1s a s MBL asociovanou serinovou proteázu-1) také tlumí aktivitu faktorů XIIa a XIa a kalikreinu v koagulačním systému a plazminu a tkáňového aktivátoru plazminogenu v systému fibrinolytickém. Snížená funkce C1 inhibitoru vede ke zvýšené aktivitě těchto systémů a způsobuje nadprodukci bradykininu. Jeho působením na B2 receptory pak dochází k vazodilataci, zvýšené vaskulární permeabilitě a rozvoji angioedému. Angioedémy vyvolané bradykininem zpravidla špatně reagují na konvenční léčbu antihistaminiky a kortikosteroidy a vyžadují léčbu specifickou.
V České republice máme pro léčbu těchto otoků v současnosti k dispozici humánní plazmatický a rekombinantní koncentrát C1 inhibitoru a icatibant, který je antagonistou B2 receptorů pro bradykinin. Tyto léky jsou pacientům poskytovány ve specializovaných centrech. V případě nouze lze však k léčbě použít i čerstvou mraženou krevní plazmu, která je běžné dostupná ve všech zdravotnických zařízeních. U pacientů s mírnějšími projevy onemocnění plně postačuje léčba akutních atak, ale u těch, kteří mají ataky časté a závažné, je vhodné zvážit profylaktickou terapii. V těch nejzávažnějších případech můžeme podávat plazmatický koncentrát C1 inhibitoru, ale podstatně častěji používáme v České republice atenuovaný androgen danazol nebo kyselinu tranexamovou, která je však oproti danazolu méně účinná. Také před chirurgickými nebo většími stomatologickými zákroky a invazivními vyšetřeními je vhodné pacientovi preventivně podat koncentrát plazmatického C1 inhibitoru (ev. krevní plazmu) nebo na několik dní před zákrokem a po něm nasadit danazol či kyselinu tranexamovou.
Poruchy dalších složek komplementu mají různé klinické projevy, které se však mohou u jednotlivých deficitů kombinovat. Zpravidla se jedná o onemocnění velmi vzácná. Terminální složky komplementu (C5–C9) jsou důležité pro tvorbu tzv. membránu atakujícího komplexu – póru v membráně buňky, který umožní její osmotickou lýzu. Tímto mechanismem je zajištěna obrana proti některým bakteriím, především Neisseria meningitidis. Právě diseminované a závažné meningokokové infekce jsou typickým projevem deficitu terminálních složek komplementu C5–C9. Závažné meningokokové infekce byly popsány také u pacientů s deficitem faktoru D a properdinu.
Porucha složek komplementu s opsonizační funkcí vede ke zvýšené náchylnosti k pyogenním infekcím. Jako opsoniny označujeme látky, které jsou po navázání na antigen rozpoznávány receptory fagocytů a usnadňují fagocytózu. Jejich významným představitelem je C3b složka komplementu. Deficit C3 složky komplementu se tudíž projevuje zvýšeným sklonem k infekcím pyogenními bakteriemi, jako jsou hemofily a pneumokoky. Podobný klinický obraz má však například i deficit faktoru B nebo MASP2, které jsou potřebné pro tvorbu C3b v alternativní, resp. lektinové cestě aktivace komplementu. Komplement se také podílí na eliminaci imunitních komplexů. Pokud je tato funkce porušena, vzniká riziko vzniku imunokomplexových autoimunitních chorob, jako je například systémový lupus erythematodes. Autoimunitní projevy jsou typicky asociovány s deficity složek klasické cesty aktivace komplementu, jako jsou složky C1qrs, C2 a C4. Kromě autoimunitních onemocnění mohou deficity těchto časných složek komplementu a související poruchy aktivačních drah komplementu stát za opakovanými infekcemi bakteriálními, hlavně pneumokokovými. Deficity komplementu spojené s nadměrnou aktivací alternativní cesty se mohou projevovat jako atypický hemolyticko-uremický syndrom.
Ten je dáván do souvislosti zejména s deficitem složek komplementu s inhibiční funkcí, jako jsou faktory H a I nebo membránový kofaktorový protein (CD46) a trombomodulin. Také mutace v genu pro C3 složku a faktor B, které mají charakter „gain of function“ (GOF), mohou vést ke vzniku obdobných klinických projevů. Některé polymorfismy genu pro faktor H jsou také asociovány s věkem podmíněnou makulární degenerací. Membránový protein CD59 (protektin) blokuje závěrečnou lytickou fázi aktivace komplementu a jeho deficit je příčinou hemolytické anémie a polyneuropatie. Deficit inhibiční molekuly CD55 (decay accelerating factor, DAF), který rozkládá C3 konvertázu, pak vede k trombotickým komplikacím a vzniku enteropatie (CHAPLE syndrom).
Jak již bylo řečeno v úvodu, klinické projevy se mohou u jednotlivých deficitů kombinovat, a proto například deficity klasické cesty mohou být spojeny s komplikacemi infekčními nebo u deficitu MASP2 může docházet k autoimunitním projevům. Dědičnost těchto onemocnění je převážně autozomálně recesivní, ale deficit properdinu má X vázaný typ dědičnosti a u deficitu faktoru H, CD46, trombomodulinu a mutací typu GOF v genu pro C3 složku a faktor B je popisována i dědičnost autozomálně dominantní. Terapie klinických projevů deficitů komplementu odpovídá klasické léčbě příslušných diagnóz.
Pro léčbu atypického hemolyticko-uremického syndromu a paroxysmální noční hemoglobinurie je k dispozici monoklonální protilátka proti C5 složce komplementu ekulizumab, u něhož byl popsán efekt i u výše zmíněného syndromu CHAPLE. Pacienty je dále vhodné preventivně očkovat zejména proti meningokokům, ale i hemofilu a pneumokokům a v některých případech je doporučována i antibiotická profylaxe.
MUDr. Marta Sobotková
Ústav imunologie 2. LF UK a Fakultní nemocnice v Motole, Praha
Použitá literatura:
Další informace naleznete na webových stránkách o primární imunodeficienci, které můžete doporučit svým pacientům.
