Hořčík byl dříve označován jako zapomenutý iont (1). V roce 1808 Davy (Velká Británie) hořčík izoloval, v roce 1926 Leroy označil hořčík za esenciální prvek pro myš, v roce 1931 byl izolován v ATP ze svalu (Lohmann), v roce 1932 McCollum se spolupracovníky popsal řadu symptomů, způsobených deficitem hořčíku u potkanů a psů, včetně tetanie.
Hořčík byl dříve označován jako zapomenutý iont (1). V roce 1808 Davy (Velká Británie) hořčík izoloval, v roce 1926 Leroy označil hořčík za esenciální prvek pro myš, v roce 1931 byl izolován v ATP ze svalu (Lohmann), v roce 1932 McCollum se spolupracovníky popsal řadu symptomů, způsobených deficitem hořčíku u potkanů a psů, včetně tetanie. Hirschfelder v roce 1933 potvrdil nutnost přívodu hořčíku pro lidský organizmus. U nás profesor J. Bečka v roce 1926 zavedl do humánní medicíny magnéziový přípravek Polysan (dermatologikum – 13% mast hydroxidu hořečnatého a v podobě 1% roztoku k parenterálnímu užití). V roce 1956 Shils popsal deficit hořčíku u člověka a v roce 1969 pak význam ledvin pro regulaci magnéziových iontů (2).
Magnézium je čtvrtým nejčastějším kationtem v lidském organizmu a druhým kationtem v pořadí (po draslíku) v intracelulárním prostoru. Účastní se jako kofaktor enzymů metabolických reakcí, tvorby a utilizace energie a je nezbytný k udržení elektrolytové rovnováhy. Udržování homeostázy magnézia v těchto metabolických systémech je předpokladem normálních funkcí organizmu.
Tělo dospělého člověka obsahuje asi 0,043 % (535–730 mmol) magnézia, což je v přepočtu asi 22–30 g (3). Z toho se přibližně 60 % vyskytuje v kostěném skeletu a asi 40 % je intracelulárně ve svalovině a měkkých tkáních. Jen asi 1 % celkového obsahu magnézia v lidském těle (7,5–10 mmol) je obsaženo v extracelulární tekutině (4).
Tab. 1 Zastoupení magnézia v organizmu (5)
V tělesných tekutinách je magnézium přítomno ve třech formách: volné, jako bivalentní magnéziový iont, nebo jako magnézium vázané (Tab. 2). Odhaduje se, že 65–70 % obsahu magnézia (volné a bivalentní ionty) jsou přístupny ultrafiltraci. Zbývajících 30–35 % je vázáno na bílkoviny. Mezi intra- a extracelulárním kompartmentem je dynamická rovnováha. Intracelulární koncentrace magnézia činí ve většině tělesných buněk 5–20 mmol/l, zatímco koncentrace magnézia v jednotlivých buněčných organelách je různá. Vysoký obsah magnézia je v mitochondriích (6).
Magnézium je schopno vstupovat do reverzibilních chelátových vazeb s organickými substancemi. Tak vznikají různé molekulární vazby, které umožňují průběh řady biochemických reakcí. Magnézium se účastní výstavby a odbourávání DNA a RNA v buněčných jádrech a v ribozomech. Aminové kyseliny, sacharidy, sacharidový, tukový a steroidní metabolizmus, potřebují magnézium jako koenzym. Magnézium katalyzuje zejména reakce závislé na ATP tvorbou relativně stabilních ATP - komplexů. ATP má rozhodující význam jako zdroj energie pro kontrakce svalových buněk a aktivní transport iontů přes membrány, a dále pro udržení koncentračního gradientu v buněčných membránách. Magnézium je přirozeným antagonistou kalcia (7).
Mezi magnéziem a draslíkem existuje úzký vztah. Intracelulární průnik magnézia je podporován přítomností draslíku, tzn. pro dosažení plného účinku magnézia je vyžadováno určité množství draslíku. Deplece K+ zvyšuje ztráty Mg2+ močí snížením jeho zpětné rezorbce v ledvinných tubulech. Obdobně nedostatek Mg2+ vede k úniku K+ z buněk pro dysfunkci membránové Na/K-ATPázy a následně k jejich zvýšené ztrátě močí. Vedle infuzí existují též léky, tzv. granuláty, které se podávají ve formě nápoje a vedle magnézia obsahují i draslík. To je důležité zejména u osob, které trpí velkými ztrátami magnézia, neboť ledvinami se spolu s magnéziem vždy uvolňuje i draslík.
Tab. 2 Zastoupení magnézia v séru
Denní potřeba magnézia se odhaduje na 10–20 mmol, tj. 200–400 mg, ale složení a zpracování stravy může zásadně ovlivnit množství dostupného magnézia (Tab. 3). Magnézium se vstřebává v tenkém a tlustém střevě, v celé jeho délce. V tenkém střevě se jedná o přenos pasivní, paracelulární, zatímco ve střevě tlustém jde o mechanizmus aktivní, transcelulární. Nevstřebané magnézium, získané stravou, se vylučuje stolicí. Podíl vstřebaného perorálního magnézia činí asi 30 % z dodaného množství, v závislosti na formě. Množství vstřebaného magnézia se neřídí jeho potřebou v organizmu, ale jeho obsahem ve stravě.
Regulační mechanizmy, které řídí rezorbci magnézia v závislosti na jeho množství v potravě, nejsou zcela jasné. Vstřebávání magnézia závisí na kinetice sycení magnéziem. Mezi velikostí a směrem transepiteliálního přenosu vody a magnézia je v experimentu lineární závislost, takže se část magnézia zřejmě vstřebává pasivně. Druhá část se transportuje aktivně, asi za účasti parathormonu. Podíl hormonální regulace, tj. parathormonu, není zcela jistý, protože současně působí na kalciový a fosfátový metabolizmus. Předpokládá se, že parathormon ovlivňuje metabolizmus magnézia v závislosti na jeho hladině v séru, obdobně jako metabolizmus kalcia. Parathormon podporuje tvorbu 1,25-dehydroxycholekalciferolu, přičemž pravděpodobně stoupá absorpce magnézia. Proto také existuje kompetice mezi magnéziem a kalciem na společném transportním systému a při zvýšené nabídce kalcia je snižován transport magnézia (8,9). Homeostáza magnézia je regulována exkrecí, resp. reabsorpcí magnézia v ledvinách.
Tab. 3 Referenční hodnoty příjmu magnézia v dietě (doporučené dietní dávky pro magnézium pro muže a ženy v mg)
Při jeho nadbytku vylučuje ledvina magnézium, které bylo buď přijato v nadbytečném množství ze střeva, nebo bylo mobilizováno z kostí. Při nedostatku magnézia dochází k téměř úplné reabsorpci filtrovaného magnézia. Množství magnézia ultrafiltrovaného v glomerulech činí asi 100 mmol za den a normální vylučování magnézia tvoří kolem 3 % celkového glomerulálního filtrátu. Ke zpětné rezorbci dochází v tubulech, 20-30 % v proximálním tubulu, 50–60 % v Henleově kličce a asi 10 % filtrovaného magnézia se rezorbuje zpět v distálním tubulu. Zatímco na úrovni proximálních tubulů a Henleovy kličky se magnézium rezorbuje pasivně, na úrovni distálního tubulu se jedná o rezorbci aktivní, kterou umožňuje TRPM6 (transient receptor potential melastin 6), kationt selektivní iontový kanál pro Mg2+. Regulace exprese a aktivity TRPM6 je pak rozhodující pro kontrolu homeostázy tělesného magnézia. Hlavní vliv na regulaci hladiny magnézia v ledvinách má samotná koncentrace Mg2+ v tubulárních buňkách, ale mechanizmus této regulace není zcela jasný. Regulace magnéziového metabolizmu je ovlivňována zřejmě i řadou hormonů, ale vliv na magnézium nestojí v popředí jejich působení. Led viny, jako cílový orgán těchto hormonů, ovlivňují regulaci hladiny magnézia. Na regulaci hladiny magnézia mají vliv i parathormon (snížení vylučování Mg2+ močí) a aldosteron (zvýšení vylučování Mg2+ močí). Při podání perorálního magnézia nelze provést klasické farmakokinetické studie (10). Koncentrace magnézia v séru je udržována na konstantní úrovni (Graf 1).
Graf 1 Vylučování magnézia (Magnosolv-granulate® 15 mmol) močí po jeho perorálním podání (po naplnění poolů magnézia lze měřit přeneseně vstřebávání magnézia jako míru vylučování “nadbytečného” magnézia močí) (13)
Graf 2 Sérové hladiny magnézia po perorální aplikaci 15 mmol Magnosolv-granulate® během 24 hodin (sérové hladiny magnézia jsou udržovány komplexními regulačními mechanizmy na konstantní úrovni a nekorelují s příjmem magnézia) (14)
Obr. 1 Metabolizmus magnézia
Přednostně se po perorální aplikaci ukládá magnézium v kostech, takže ani u jedinců trpících nedostatkem magnézia, nelze prokázat zvýšení hladiny magnézia v séru. Rychlostní konstanty, které lze aplikovat pro farmakokinetické kalkulace, jsou ovlivněny stupněm deplece jednotlivých poolů. Měření množství absorbovaného magnézia se proto provádí tak, že se nejprve naplní pooly dlouhodobým podáváním magnézia studovaným dobrovolníkům. Teprve potom lze provést měření množství vstřebaného magnézia po jeho perorálním podání měřením změny koncentrace magnézia v moči (11) (Graf 2).
Ve vztahu k podané dávce pak platí, že čím vyšší podaná dávka, tím nižší procento rezorbce ze střeva. Z doporučené denní dávky 15 mmol (365 mg) se rezorbuje pouze okolo 1/3 (12).
Nedostatek magnézia byl pozorován u řady onemocnění, např. u diabetu, hypertenze, kardiovaskulárních onemocnění či alkoholizmu (15,16).
Stanovení množství magnézia v organizmu zůstává však nadále problematické. Mg je intracelulární kation, kde jen méně jak 1 % jeho celkového množství obsaženého v těle je v extracelulárních tekutinách. Koncentrace magnézia v séru představuje jen zlomek (0,3 %) celkového tělesného magnézia (16) a je předmětem striktní homeostatické regulace. Pro praxi to znamená, že hladiny magnézia v séru jsou jen velmi necitlivým ukazatelem skutečného množství magnézia v organizmu. Koncentrace magnézia v séru koreluje pouze s hladinami v intersticiální tekutině (17). Přesto se sérové nebo plazmatické hladiny magnézia používají v praxi, protože jejich stanovení je snadné a levné. Takto lze odhalit jen opravdu těžkou deficienci magnézia. Nedostatek intracelulárního magnézia se měřením sérových hladin neodhalí.
99 % celkového tělesného magnézia se nachází intracelulárně, a proto stanovení intracelulárního magnézia je pochopitelně spolehlivější než stanovení sérového magnézia. Svaly a kosti obsahují většinu tělesného magnézia a nabízejí se proto jako zdroj měření intracelulárního magnézia. Bohužel, svalová či kostní biopsie je invazivní a časově náročný úkon, v běžné praxi nepoužitelný. Měření intracelulárního magnézia v erytrocytech a leukocytech bylo navrženo jako méně invazivní, ale výsledky jsou neinformativní, resp. nejasné a pro praxi opět nevyužitelné (18). Pro nedostatek jednoduchých a spolehlivých metod ke stanovení množství magnézia v organizmu byl navržen magnéziový zátěžový test (19). Podstatou testu je měření množství magnézia, které je zadrženo v organizmu po i.v. podání definované dávky magnézia. Obvykle se podává dávka 5–30 mmol Mg v infuzi během několika hodin a měří se obsah magnézia v moči během 24 hodin. Z rozdílu mezi přijatým a vyloučeným magnéziem se vypočítá množství zadrženého magnézia. Magnéziová deficience se projeví vyšší retencí podaného magnézia.
Tyto testy byly aplikovány a hodnoceny různými autory jako způsob ke stanovení množství magnézia v organizmu (21). Retence intravenózně podaného magnézia koreluje dobře s koncentrací magnézia ve svalech a kostech pacientů s deficitem magnézia. Hlavní nevýhodou tohoto testu je jeho možné ovlivnění příjmem magnézia ve stravě, stejně jako bazální exkrecí magnézia v moči a stolici. Tyto faktory ovlivňují vylučování magnézia při zátěžovém testu. Zátěžový test je také časově náročný a vyžaduje hospitalizaci (20). Větší výpovědní hodnotu, než celková koncentrace Mg2+ v plazmě, má stanovení koncentrace ionizovaného hořčíku v séru.
Význam hořčíku pro metabolizmus glukózy je zmiňován v poslední době velmi často. Magnézium se uplatňuje v řadě biochemických reakcí. Hořčík se výrazně podílí na procesu glykolýzy, resp. zvyšování tvorby ATP. Hořčík také podporuje ukládání glukózy v podobě polymerovaného glykogenu v jaterní tkáni. Lze tvrdit, že přítomnost hořčíku zlepšuje utilizaci glukózy v buňce, ale neovlivňuje sekreci inzulinu. Deficit Mg2+ mění vzájemný vztah inzulinového receptoru změnou aktivity tyrosinkinázy a zvyšuje inzulinorezistenci. Dalším z možných mechanizmů s vlivem na inzulinorezistenci je defekt v inzulinovém signálu na postreceptorové úrovni.
Hořčík aktivuje na úrovni buněčného jádra reparační procesy DNA a napomáhá udržení její struktury. Ani kontrola replikace DNA se neobejde bez přítomnosti hořčíkových iontů. V cytoplazmě se magnézium podílí na udržení buněčné integrity, na regulaci buněčné proliferace, diferenciaci, na plánovaném zániku buňky – apoptóze. Stimuluje tvorbu replikace DNA v buněčném jádře a původního řetězce mikrotubulů cytoskeletu. Odhaduje se, že hořčík je součástí asi 320 enzymů.
V reakcích předcházejících vzniku succinyl-CoA na úrovni citrátového cyklu je přítomnost magnézia společně s vitaminem B1 (thiaminem) nezbytná (stejně tak, jako u sacharidů a proteinů). V případě ischemie myokardu způsobuje nedostatek hořčíku a vitaminu B1 omezení získávání energie buňkou. Současné metabolické zpomalení citrátového cyklu podporuje nežádoucí uvolňování mastných kyselin i cholesterolu do krevního oběhu. Dalším významným mezistupněm v metabolizmu lipidů je jejich štěpení na dvouuhlíkaté sloučeniny „aktivované mastné kyseliny“, které následně vstupují do citrátového cyklu. Zvýšení podílu lipidů ve stravě samo o sobě snižuje rezorbci hořčíku, protože s lipidy vytváří nerozpustná, těžce rezorbovatelná mýdla.
Hořčík se významně podílí na modulování signálu na postsynaptické membráně nervosvalového zakončení. Uvolňování acetylcholinu do nervosvalové štěrbiny je primárně pod vlivem extracelulárních vápenatých iontů. Jejich vstup přes membránu nervového zakončení snižují ionty hořčíku, které tak ovlivňují následné vyplavení mediátoru– acetylcholinu. Tohoto efektu lze využít pro zmírnění projevů křečí, stejně jako nižších nároků na myorelaxancia během operace.
Magnéziové ionty ovlivňují N-methyl-D-aspartate receptor receptorový kanál (NMDA-receptorový kanál). Tento kanál se nachází např. na buňkách CNS, kde hořčík může modulovat jeho propustnost pro vápenaté ionty a ve svém důsledku prodloužit a zvýšit účinek analgetik. V praxi to potom může znamenat sníženou potřebu dávek analgetik a zvýšení prahu bolestivosti při porodních kontrakcích.
Zemský povrch byl původně bohatý na magnézium a člověk byl během evoluce vystaven jeho nadbytku. Obsah magnézia v půdě díky hnojení draselnými hnojivy klesá, takže i zemědělské produkty nemohou obsahovat dostatek magnézia. Dalším faktorem nedostatečného přívodu magnézia je skladba stravy. Polysacharidy (brambory, obiloviny, luštěniny) transportují ve vodě rozpustné vitaminy a minerály, včetně magnézia. Spotřeba sacharidů však klesá a zvyšuje se spotřeba potravin bohatých na tuky a bílkoviny. Při příjmu většího podílu tuků ve stravě je inhibována absorpce magnézia. Potrava bohatá na bílkoviny a kalcium (maso, mléko) také snižuje absorpci magnézia. Příčiny nedostatku magnézia můžeme dělit z různých hledisek. Z hlediska patofyziologického na omezený přísun, zvýšené ztráty a potřeby, či z hlediska orgánového, onemocnění gastrointestinálního traktu, ledvin, jater a dalších. Deplece je porucha regulace metabolizmu hořčíku. Deficit je porucha, spojená buď s nedostatečným příjmem hořčíku, jeho zvýšenou potřebou či zvýšenou exkrecí ledvinami (např. jako projev orgánových onemocnění). Hypomagneziémie pouze konstatuje sníženou koncentraci hořčíku v plazmě (séru) < 0,70 mmol/l. Deplece i deficit mohou, ale nemusí, být spojeny s hypomagneziémií. Obecně lze tedy dělit stavy s nedostatkem magnézia na ty, které souvisí s omezení přísunu, zvýšenými ztrátami či zvýšenou potřebou, nebo na průvodní projevy orgánových onemocnění.
Nedostatek magnézia je průvodním příznakem u pacientů dlouhodobě léčených na jednotkách intenzivní péče. Příznaky nedostatku magnézia jsou zastíněny problémy vyvolanými základním onemocněním.
Stres je považován za významnou příčinu nedostatku magnézia, protože vyplavování katecholaminu v důsledku stresu stimuluje enzymové systémy závislé na magnéziu. Magnéziový metabolizmus může být chronicky narušen při trvale zvýšené stresové pohotovosti.
Akutní působení alkoholu zvyšuje diurézu a renální vylučování magnézia. Při chronickém alkoholizmu dominuje snížený přívod magnézia a sekundární hyperaldosteronizmus, vedoucí k magnéziové depleci.
Symptomy magnéziového deficitu při diabetes mellitus se liší podle klinické formy diabetu. Nedostatek magnézia u diabetu je typickým příkladem deficitu vzniklého deplecí. Oproti prostému nedostatku nemůže být tato ztráta vyrovnána pouhým zvýšením přívodu magnézia. Diabetes mellitus je často provázen hypermagneziurií. Čím vyšší je potřebná dávka inzulínu, tím více je vyjádřena hypomagnéziemi a magneziuriemi. Hypomagnéziemie je tím horší, čím hůře je diabetes kompenzován. Dále přichází v úvahu nedostatek kalcia a fosfátů, které jsou samy o sobě příčinou nedostatku magnézia.
Příčinou nedostatku při organických onemocněních může být chronická medikamentózní léčba diuretiky, digitalisem, aminoglykosidy a cisplatinou.
Různá diuretika mají vliv na vylučování magnézia, ale záleží na jejich typu. Furosemid a kyselina etakridinová indukují nejsilnější hypermagneziurii. Osmotická diuréza vyvolaná manitem, glukózou nebo močovinou, magneziurii zvyšují. Thiazidy zvyšují kalciurii, ale krátkodobě mají jen minimální vliv na magneziurii. Dlouhodobá terapie thiazidy může vést stejně k podstatným ztrátám magnézia. Různé adjuvantní faktory mohou ještě zhoršovat tyto magnéziové deficity. Srdeční glykosidy zvyšují magneziurii především v kombinaci s diuretiky.
Z antibiotik jsou to amninoglykosidy (gentamicin, tobramycin, amykacin), které jsou zodpovědné za ztráty magnézia v moči. Spekuluje se o úloze magnézia při oto- a nefrotoxicitě aminoglykosidů. Možná existuje souvislost mezi ztrátami magnézia a přítomností těchto závažných komplikací při léčbě aminoglykosidy. Cytostatikum cisplatina snižuje hladinu magnézia a působí na magnézium v mitochondriálních membránách a nukleových kyselinách. Terapie cisplatinou je téměř ve všech případech komplikována tubulopatií selektivní pro vylučování magnézia.
Tab. 4 Interakce léků s metabolizmem magnézia
Některé lékové interakce s magnéziem uvádí Tab. 4. Ordinované nebo dobrovolné diety mohou sekundárně vyvolávat nedostatek magnézia. Různé terapeutické rady, které vedou k jednostrannosti výživy, a tedy nevyváženým dietám, mohou vést k nedostatku magnézia. Vysoké dávky kalcia nebo fosfátů vedou k negativní magnéziové bilanci. Farmakologické dávky vitaminu D se mohou účastnit na vyvolání nedostatku magnézia. Nadbytek mléčných produktů, zejména mléka obohaceného vitaminem D, spojuje tyto různě podmíněné faktory. Tzv. mléčný alkalický syndrom představuje jednu z příčin hyperkalcemie s nedostatkem magnézia.
Nedostatek magnézia v organizmu se klinicky vyskytuje často, ale lze ho laboratorně jen obtížně prokázat. Přibližně v 50 % případů se jedná o intracelulární nedostatek magnézia, který se neprojeví na jeho sérových hladinách. Klinické symptomy nedostatku magnézia jsou mnohostranné a týkají se řady orgánových systémů (centrální a periferní nervový systém, gastrointestinální trakt, srdce a oběh). Dle literárních údajů postihuje magnéziový deficit dvě třetiny pacientů jednotek intenzivní péče a 13 % pacientů léčených pro interní a gynekologická onemocnění. Ve 40 % je hypomagneziémie provázena také hypokalémií. Syndrom nedostatku magnézia je nutno dělit na primární (např. kongenitální porucha rezorbce) a sekundární (např. onemocnění různých orgánových systémů). Sekundární formy dominují nad formami primárními. Jsou spojeny s řadou onemocnění vnitřních orgánů, ale týkají se také otorhinolaringologie, gynekologie a neurologie.
Syndrom nedostatku magnézia je možno rozdělit do 4 forem:
Cerebrální forma postihuje CNS a vyznačuje se obtížemi, jako jsou tranzitorní cerebrální ischemické ataky, únava, tlaková bolest hlavy, tlak v hlavě, závratě, zvýšená citlivost na akustické podněty, tiky, poruchy koncentrace a spánku, stavy zmatenosti, halucinace, deprese, strach.
Viscerální forma je důsledkem nedostatku magnézia vyvolaného zvýšenou neuromuskulární dráždivostí autonomních nervových center v břiše, v jejichž důsledku dochází ke zvýšené peristaltice a zvýšenému tonu hladké svaloviny v dutých orgánech. Projevuje se kolikami, pylorospasmem, hyperemézou, zvýšenou motilitou střevní.
Vaskulárně stenokardická forma postihuje nervové dráhy a centra, koronární cévní svalovinu, kontrakční děje a metabolizmus srdečního svalu. Vzhledem ke klíčovému postavení magnézia v energetickém hospodářství srdce postihuje jeho nedostatek elektrofyziologické, elektromechanické a hemodynamické poměry. Při nedostatku magnézia může nárazově docházet k anginózním záchvatům, či poruchám rytmu. Nejčastějšími EKG nálezy jsou prodloužení PQ, QRS a QT intervalu, snížená voltáž, změny v ST-T úseku, špičaté T vlny a někdy i inverze vlny T. Muskulárně tetanická forma je vyvolána zvýšenou neuromuskulární dráždivostí příčně pruhovaného svalstva. Průvodními symptomy jsou hyperreflexie, svalové křeče v lýtku či krční svalovině.
Hypomagneziémie pouze konstatuje sníženou koncentraci hořčíku v plazmě (séru) < 0,70 mmol/l. Deplece i deficit mohou, ale nemusí, být spojeny s hypomagneziémií. Možný výskyt deficitů může být v klinické praxi mnohem častější, než by se na první pohled mohlo zdát, a to zejména v podobě skryté, kdy se ještě nemanifestuje v podobě laboratorně verifikované hypomagneziémie.
Korespondenční adresa:
prof. MUDr. Pavel Calda, CSc.,
Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze, Apolinářská 18, Praha 2, 128 51
e-mail: pavel.calda@vfn.cz
Pokračování článků najdete zde: Význam magnézia v porodnictví a gynekologii
