Dvě kazuistiky z českého pracoviště ukazují poměrně častý scénář v léčbě NSCLC s mutací EGFR – selhání tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) 1. a 2. generace kvůli vzniku rezistentní mutace T790M.
Kazuistiku mladé ženy si můžete přečíst tady.
Ve druhém případě se do naší ambulance dostavil v srpnu 2016 tehdy 52letý muž s anamnézou lehké formy roztroušené sklerózy (bez trvalé medikace) od roku 1990, jiné interní onemocnění nebylo přítomné, nekuřák, sportovec.
Dostavil se pro půl roku trvající kašel a pro přetrvávající infiltraci dolního laloku pravé plíce dle rtg hrudníku. Na CT hrudníku, které měl k dispozici již při první návštěvě v naší ambulanci, byla vpravo v dolním laloku patrná konsolidace plicního parenchymu, okrajově přecházející i do středního laloku při úponu vedlejšího interlobia na hlavní (viz obr. 7). Dále byly oboustranně ve všech lalocích patrné drobné noduly (v počtu cca 30 na každé straně) v nahodilé distribuci, o velikosti většinou kolem 1 cm, velká část z nich byla s centrální kavitou. V mediastinu pretracheálně byly zobrazeny cca 3 lymfatické uzliny o velikosti do 1 cm v kratší ose. Pleurálně nebyla přítomná tekutina.
Obr. 7 Zadopřední skiagram hrudníku s infiltrací pravé plíce a CT skeny s infiltrací vlevo bazálně a s noduly oboustranně (před léčbou TKI – afatinibem)
U nemocného byla provedena flexibilní bronchoskopie – makroskopicky bez známek nádoru, přítomné vystupňované známky zánětu v dolním i středním bronchu vpravo, z materiálu odebraného při bronchoskopii transbronchiální biopsií z bazálních segmentů 9 a 10 pravé plíce byl diagnostikován středně diferencovaný adenokarcinom (grade II) v transbronchiální biopsii. Imunohistochemický fenotyp byl kompatibilní s plicním origem.
Dále bylo doplněno stagingové sonografické vyšetření břicha (původní CT hrudníku bylo bez řezů na horní část dutiny břišní, proběhlo na jiném pracovišti a nebylo pomýšleno na nádorové onemocnění). Na UZ bez známek metastatického postižení, přítomny pouze difuzní jaterní léze – steatóza vs. cysta jater v S4b, lehce nadhraniční velikost prostaty.
Mutační analýza nádorové tkáně odebrané z bronchoskopie v CMBGT prokázala deleci exonu 19 genu EGFR, což je jeden z nejfrekventnějších typů mutace (stejný jako v prvním popsaném případě).
Byla doplněna celotělová scintigrafie skeletu, na zobrazeném skeletu nebylo přítomné jednoznačné patologické ložisko zvýšené aktivity ve smyslu tumoru či metastáz, byla však patrná vyšší aktivita v obratli L1, L3 (dle CT zde Schmorlovy uzly), cca C4 vlevo a velkých kloubech. Vše bylo uzavřeno spíše jako degenerativní změny.
Oboustranné nodulace s kavitacemi byly na rentgenové indikační komisi hodnoceny jako metastatický rozsev v obou plicích, onemocnění bylo klasifikováno jako T4N1M1a, stadium IV, PS 0–1.
U pacienta byla v srpnu 2016 zahájena terapie afatinibem v denní dávce 40 mg. Po 2 týdnech užívání začal pociťovat ústup dechových potíží i kašle, současně se však začaly objevovat afty v dutině ústní. Při rtg kontrole po prvním měsíci léčby byla patrná výrazná regrese nálezu, potvrzena i na CT hrudníku (viz obr. 8) provedeném za 3 měsíce od zahájení léčby (11/2016).
Obr. 8 Zadopřední skiagram a CT sken s regresí pravostranného nálezu, noduly v plicích téměř vymizely.
Pacient si po prvním měsíci užívání afatinibu stěžuje na zhoršení aftů a současně výraznou vyrážku na kůži obličeje a horní poloviny trupu charakteru obvyklého rashe G2–3. Zaléčen lokálně kortikoidy a na 2 týdny tato terapie přerušena. Také udával průjem po ovoci, ale ten jej nijak neomezoval.
U nemocného došlo brzy po vysazení ke zlepšení kožního nálezu. Na rozdíl od pacientky v prvním případě však tento nemocný vyžadoval přerušení léčby a snížení dávky hned od prvních příznaků. V dalším průběhu tak dostával afatinib již v redukované dávce 30 mg s uspokojivou tolerancí, objevovaly se ještě drobné pupínky na obličeji v klasických lokalitách na nose, bradě a nazolabiálním sulku, ale pacient je již snášel dobře. Ve vlasech výskyt pustulek nepozoroval ani se již nadále neobjevoval průjem.
Léčba afatinibem trvala do srpna roku 2017 – tedy přesně 12 měsíců, kdy rtg (viz obr. 9) i CT vyšetření (viz obr. 10) nově ukázala výraznou progresi a opět se objevila četná kulovitá ložiska v pravém dolním laloku – parenchym byl těmito ložisky prostoupený. Méně výrazná byla progrese počtu ložisek i v ostatním plicním parenchymu. V mediastinu dorzálně za vyústěním pravostranných žil byla patrná zvětšená uzlina (17 mm), v obratli L4 v přední polovině těla osteoplastické ložisko (o velikosti 15 mm). Velké nepravidelné defekty na horní krycí plotně L3 a L1 – popsány jako Schmorlovy uzly (již opakovaně zachyceny na předchozích CT snímcích). Všechna obratlová těla byla nyní popsána s nepravidelnou strukturou, s naznačenými okrsky zahuštěné kostní struktury. Další osteoplastická metastáza byla zjištěna ve sternálním okraji pravého klíčku. Klinicky nemocný začal opět pociťovat mírný dráždivý kašel a zhoršení občasných bolestí v zádech.
Obr. 9 Zadopřední skiagramy hrudníku s odstupem 3 týdnů – vlevo 2 týdny před CT, vpravo týden po CT vyšetření (které je zachyceno na obr. 10).
Obr.10 CT skeny s progresí nádorového postižení s maximem v oblasti pravého dolního laloku, opět přítomny oboustranné meta plic.
Od září 2017 byla zahájena chemoterapie pemetrexedem v dávce 500 mg/m2 a současně aplikace kyseliny zoledronové. Byly podány 2 cykly chemoterapie a provedena paliativní zevní radioterapie páteře v rozsahu T12 – L4 v celkové dávce 30 Gy.
U pacienta se po druhém cyklu chemoterapie objevila epizoda křečového stavu hodnocená jako pravostranný epileptický paroxysmus, na doplněném MRI mozku (10/2017) byly zjištěny mnohočetné metastázy infra- a supratentoriálně, nejen ložiskového charakteru, ale i splývavé sytící se změny leptomeningeální vlevo v centrálním sulku (viz obr. 11).
Obr. 11 MRI mozku s mnohočetným metastatickým postižením.
Byla indikovaná zevní radioterapie celého neurokrania v dávce 30 Gy, nemocný nadále v celkově velmi dobrém stavu, neurologicky bez dalších potíží. Vzhledem k lokální progresi v plicním parenchymu byla provedena rebronchoskopie s odběrem nových histologických vzorků cestou transbronchiální biopsie pro nové genetické vyšetření, při němž byla zjištěna rezistentní mutace T790M.
Pacient nadále po zevní radioterapii mozku neurologicky zcela bez nálezu, stav křečí se již neopakoval.
Od 1. 11. 2017 byla zahájena terapie osimertinibem 80 mg/den, při které dochází k rtg i CT regresi (viz obr. 12 + 13) a pacient nadále setrvává na této léčbě včetně pravidelné aplikace kyseliny zoledronové při ambulantních kontrolách. V dubnu 2018 byla v plánu kontrolní MRI mozku v rámci sledování a hodnocení zevní radioterapie, pacient byl neurologicky bez potíží. Délka léčby 21 měsíců.
Obr. 12 Zadopřední skiagram hrudníku vlevo před zahájením léčby osimertinibem, vpravo po 3 týdnech jeho užívání.
Obr. 13 CT skeny vlevo s nálezem tumorózní infiltrace v dolním pravém plicním laloku, vpravo regrese po 2 měsících podávání TKI 3. generace.
Oba naši pacienti léčení TKI 2. generace afatinibem v 1. linii reagovali parciální regresí. V prvním případě u mladší ženy tato regrese trvala po dobu 16 měsíců, následně pak po zjištění rezistentní mutace T790M nemocná profitovala z terapie TKI 3. generace osimertinibem. Podobně tomu bylo i ve druhém případě u 52letého muže úspěšně léčeného afatinibem po dobu 1 roku, dále s neúspěšnou chemoterapií pemetrexedem, při které došlo k další progresi a po stanovení rezistentní mutace T790M byla v listopadu 2017 zahájena a nadále pokračuje terapie TKI 3. generace s efektem trvající parciální regrese. Léčba afatinibem byla v obou případech zatížena kožní toxicitou G2–3 s nutností redukce dávky afatinibu na 30 mg, při které již oba nemocní léčbu snášeli velmi dobře.
MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.
Klinika nemocí plicních a TBC FN Brno a LF MU
