Dvě kazuistiky z českého pracoviště ukazují poměrně častý scénář v léčbě NSCLC s mutací EGFR – selhání tyrosinkinázových inhibitorů (TKI) 1. a 2. generace kvůli vzniku rezistentní mutace T790M.
Kazuistiku staršího muže si můžete přečíst tady.
V prvním případě se jedná o dosud zcela zdravou ženu s vysokoškolským vzděláním vykonávající povolání učitelky angličtiny, s dobrým rodinným zázemím s manželem a dvěma dětmi. Pacientka nikdy nekouřila. V době prvních potíží bylo této ženě 46 let.
Onemocnění se projevilo bolestmi – konkrétně horní části pravé stehenní kosti, vyšetřování bylo zahájeno od února 2016. Na rtg skeletu pravého femuru bylo patrné diskrétní projasnění v intertrochanterické krajině, méně nápadné v proximální diafýze pravého femuru, kostní struktura byla stranově mírně odlišná. Při celkovém vyšetření na zadopředním skiagramu hrudníku byla detekována infiltrace v horním laloku levé plíce a při CT vyšetření hrudníku včetně skeletu bylo potvrzeno ložisko maligního vzhledu v plicním parenchymu v segmentu 3 vlevo subpleurálně o velikosti 24 × 17 × 19 mm, popisované jako měkkotkáňová patologická formace výrazně cípatých kontur s adhezí ke hrudní stěně, postkontrastně docházelo k jejímu zřetelnému sycení (viz obr. 1+ 2). Na CT byla patrná destrukce pediklu a levé strany obratle L2, další drobné ložisko bylo přítomné v lopatě kosti kyčelní vlevo. Objemné patologické ložisko charakteru metastázy velikosti cca 35 mm bylo patrné v krčku kosti kyčelní vlevo. Scintigrafie skeletu potvrzovala patologicky zvýšenou aktivitu v hlavici, krčku a diafyzální části levé kosti stehenní, v levé lopatě kosti kyčelní a v L2.
Obr. 1 Zadopřední a levý boční skiagram hrudníku v době stanovení diagnózy onemocnění s nálezem neostře ohraničeného zastínění vlevo v sumaci s horní porcí plicního hilu o velikosti asi 25 × 20 × 15 mm, v boční projekci se promítá ventrokraniálně od hilu.
Obr. 2 CT skeny v době stanovení diagnózy s nálezem tumorózní infiltrace horního laloku levé plíce, z níž byla provedena pozitivní transthorakální punkce pod CT kontrolou.
Při bronchoskopickém vyšetření v dostupné optice nebyly shledány známky tumoru, bylo provedeno 5 transbronchiálních biopsií z oblasti třetího segmentu levé plíce, histologicky byly zachyceny nádorové buňky nízce diferencovaného nemalobuněčného karcinomu nejspíše adenokarcinomu. Současně již byla plánována transthorakální biopsie tumorózního ložiska plic pod CT kontrolou z důvodu získání většího množství materiálu ke genetickému vyšetření, což se brzy potvrdilo jako potřebné, jelikož v Centru molekulární biologie a genové terapie (CMBGT) nebylo možné z dodaného materiálu z bronchoskopie z transbronchiální biopsie stanovit mutace EGFR a na patologii rovněž nebylo možné dovyšetřit přestavbu genu ALK (anaplastické lymfomové kinázy). Z tohoto důvodu byla realizována i transthorakální biopsie plic pod CT s klinicky nevýznamnou komplikací drobného iatrogenního pneumothoraxu s jeho spontánní resorpcí.
V této biopsii byl potvrzen primárně plicní adenokarcinom středně diferencovaný a z tohoto materiálu byla diagnostikována delece exonu 19 genu EGFR, tedy běžný typ mutace, ALK-negativní. Pokročilost nádorového onemocnění s metastatickým postižením skeletu byla stanovena T2N0M1b – stadium IV, PS 0–1.
U nemocné byla od 20. března 2016 zahájena cílená léčba afatinibem 40 mg současně s pravidelnou aplikací denosumabu v rámci prevence komplikací metastatického postižení skeletu.
U pacientky velmi brzy po zahájení léčby afatinibem a denosumabem v dubnu 2016 dochází k patologické subkapitální fraktuře levé stehenní kosti v místě metastatického postižení, která byla konzultována a dále řešena totální endoprotézou na I. ortopedické klinice LF MU a FN u sv. Anny v Brně. Nemocná dále rehabilitovala a postupně začala operovanou končetinu zatěžovat, nejprve s odlehčením pomocí berlí, dále pak po 3 měsících již naplno.
Již při první rtg kontrole hrudníku bylo patrné zmenšení ložiska navazující na horní pól levého hilu (viz obr. 3). Toto rentgenové zlepšení potvrdilo i CT hrudníku provedené za 3 měsíce od zahájení léčby afatinibem. Na kontrolním CT vyšetření došlo k regresi velikosti ložiska vlevo subpleurálně v segmentu 3, které při kontrole bylo zmenšené (velikost 16 × 11 × 15 mm; při vstupním vyšetření velikost 24 × 17 × 19 mm), bez čerstvých ložiskových změn v plicním parenchymu. Mediastinum nadále nejevilo známky rozšíření, nebyly prokázány patologicky zvětšené uzliny, stejně jako na vstupním CT. Na prvním kontrolním CT vyšetření nebyly zjištěny čerstvé ložiskové změny na zachyceném skeletu, patologické ložisko v L4 při kontrole bylo přítomno již s mírným sklerotickým lemem.
Obr. 3 Zadopřední skiagram a CT sken s patrnou regresí původního tumorózního ložiska
Pacientka nadále pokračovala v terapii afatinibem a denosumabem s efektem parciální regrese. Její zdravotní stav se během léčby afatinibem a denosumabem natolik zlepšil, že trvala na návratu do práce po úplném zrehabilitování po totální endoprotéze kyčelního kloubu vpravo.
První měsíc léčby se objevila mírná vyrážka na obličeji a horní polovině trupu charakteru drobného rashe bez nutnosti přerušení, bez nutnosti redukce dávky, občas byl asi 3× do týdne přítomen i průjem ve 2–3 porcích za den.
Od října 2016 (léčba afatinibem byla zahájena 3/2016) se však začaly objevovat i ve vlasech nepříjemné makulky až pustulky, bolestivé a častější byl i výsev aft v dutině ústní. Nemocná nechtěla léčbu přerušovat ani snižovat, takže setrvala na stejné dávce afatinibu 40 mg ještě další měsíc, na kůži používala Belogent krém a do vlasů Belosalic roztok. Vzhledem k až mokvajícím bolestivým nepříjemným pustulkám ve vlasech (pacientka měla husté dlouhé vlasy, které rovněž začaly mírně vypadávat) se nakonec nechala na konci prosince 2016 přemluvit k týdennímu přerušení terapie afatinibem a následnému nasazení nižší dávky 30 mg/den. Při této dávce afatinibu se již nové nežádoucí efekty neobjevovaly a došlo ke zlepšení stávajících kožních změn – zejména postižení vyrážkou ve vlasech.
Nemocná nadále pravidelně užívala afatinib 30 mg a každé 4 týdny jí byl aplikován subkutánně denosumab pro metastatické postižení skeletu, které neprogredovalo, naopak byly již dobře patrné reaktivní sklerotické změny v oblasti patologického ložiska v L4, zachyceny i sklerotické změny v patologickém ložisku lopaty kosti kyčelní vlevo a v oblasti levého acetabula. Léčba byla nadále monitorována pomocí pravidelných zadopředních a bočních skiagramů hrudníku prováděných každý měsíc při klinické kontrole a dále CT vyšetření hrudníku pravidelně každé 3 měsíce.
Léčebná odpověď ve smyslu parciální regrese trvala do července 2017 (celkem 16 měsíců), kdy byl při zadopředním a bočním skiagramu hrudníku nově zjištěn malý pohrudniční výpotek (viz obr. 4). Současně byly při CT vyšetření zachyceny kromě výpotku i drobné noduly, respektive drobná sytící se ložiska na pleuře vlevo bazálně. Nadále stacionární obraz trvající regrese původního patologického ložiska v horním laloku levé plíce, ze kterého biopticky stanovena diagnóza (viz obr. 5). Nadále na CT bez patologické lymfadenopatie mediastina a hilů, bez čerstvých ložisek na skeletu, bez expanze nadledvin či v jaterním parenchymu.
Obr. 4 Zadopřední a levý boční skiagram hrudníku s nově menším výpotkem vlevo bazálně, ze kterého byla provedena pozitivní cytologie na průkaz nádorových buněk včetně mutační analýzy.
Obr. 5 CT skeny v době progrese po léčbě TKI 1. linie s nově maligním pleurálním výpotkem a sytícími se nodulacemi na pleuře
Nemocná uváděla nově mírný dechový dyskomfort a pocit lehčí bolestivosti při dýchání vlevo na hrudníku v dorzální oblasti. Provedli jsme probatorní pleurální punkci, kde i přes nevelké množství výpotku bylo získáno 50 ml slámově žluté až jantarové tekutiny, která byla poslaná na cytologii, a znovu proběhlo vyšetření včetně mutační analýzy, z nádorových buněk výpotku – nyní byla zjištěna rezistentní mutace T790M.
U nemocné byla od srpna 2017 zahájena terapie osimertinibem 80 mg/den s velmi dobrým a rychlým klinickým efektem s ústupem pleurálních bolestí za 2 týdny od zahájení léčby. Po zahájení podávání tyrosinkinázového inhibitoru (TKI) 3. generace již na prvním kontrolním zadopředním i bočním skiagramu hrudníku po 3 týdnech levostranný nález zcela zregredoval, což se za další měsíc potvrdilo i při kontrolním CT vyšetření hrudníku (viz obr. 6). V dubnu 2018 nemocná nadále pracovala a žila plně kvalitním životem na úspěšné terapii TKI 3. generace osimertinibem, tedy v té době více než 2 roky od stanovení diagnózy metastazujícího adenokarcinomu plic.
Obr. 6 CT sken a zadopřední skiagram hrudníku po měsíci léčby osimertinibem s kompletní regresí pleurálního výpotku a maligních nodularit na pleuře
Oba naši pacienti léčení TKI 2. generace afatinibem v 1. linii reagovali parciální regresí. V prvním případě – u mladší ženy – tato regrese trvala po dobu 16 měsíců, následně pak po zjištění rezistentní mutace T790M nemocná profitovala z terapie TKI 3. generace osimertinibem. Podobně tomu bylo i ve druhém případě u 52letého muže úspěšně léčeného afatinibem po dobu 1 roku, dále s neúspěšnou chemoterapií pemetrexedem, při které došlo k další progresi a po stanovení rezistentní mutace T790M byla v listopadu 2017 zahájena a nadále pokračuje terapie TKI 3. generace s efektem trvající parciální regrese. Léčba afatinibem byla v obou případech zatížena kožní toxicitou G2–3 s nutností redukce dávky afatinibu na 30 mg, při které již oba nemocní léčbu snášeli velmi dobře.
MUDr. Lenka Jakubíková, Ph.D.
Klinika nemocí plicních a TBC FN Brno a LF MU
