KRAS představuje nejčastěji mutovaný onkogen u lidských nádorů. U plicních adenokarcinomů se aktivační mutace KRAS vyskytují až ve 30 % případů. Nejčastěji se jedná o substituci glycinu za cystein v kodonu 12 (G12C). Mutace KRAS definují jedinečnou podskupinu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s odlišnými klinickopatologickými, genomickými a imunofenotypovými charakteristikami. Nové důkazy navíc ukázaly, že každá alela KRAS se liší onkogenními vlastnostmi. Z toho plynou potenciálně odlišné výsledky standardních terapií u této skupiny pacientů.1
Onkogenní mutace KRAS mají u solidních nádorů četné imunomodulační účinky. Preklinické studie zjistily, že produkce ligandu receptoru programované buněčné smrti (PD-L1) vzrůstá kvůli trvalé aktivaci kinázy p-ERK v buňkách s aktivační mutací KRAS. Nadprodukce PD-L1 indukuje apoptózu CD3+ T buněk. Tento proces lze zvrátit blokací signální dráhy pomocí protilátky proti receptoru programované buněčné smrti (PD-1) nebo inhibitoru ERK, což naznačuje, že blokáda PD-1 by mohla být schopná obnovit protinádorovou imunitu T buněk u NSCLC s mutací KRAS.
Na základě výsledků preklinických studií se předpokládalo, že pacienti s mutací KRAS by mohli oproti jiným podskupinám více profitovat z terapie prostřednictvím inhibice imunitních kontrolních bodů (ICI). Inhibice PD-(L)1 pembrolizumabem či atezolizumabem, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s chemoterapeutickými režimy založenými na platině, zlepšovala v klinických studiích fáze III klinické výsledky a přežití. Podle recentní metaanalýzy 12 registračních studií, jež hodnotily ICI v 1. linii léčby pokročilého NSCLC, je kombinovaná chemoimunoterapie účinnější než chemoterapie či ICI v monoterapii. Klinický přínos léčby je srovnatelný bez ohledu na přítomnost mutace KRAS.2
V současnosti představuje ICI optimální léčbu v 1. linii pro pacienty s NSCLC bez driver mutací, na které lze cílit léčbu. V tomto případě je nejdůležitějším faktorem pro výběr terapeutické modality podíl nádorových buněk, které exprimují PD-L1. Vzhledem k obecně vysoké mutační zátěži u nádorů s mutovaným KRAS je také nutno vyhodnotit přítomnost dalších mutací, jež ovlivňují účinnost imunoterapie.1
Během posledního desetiletí bylo vyvinuto několik účinných malých molekul, které se nevratně vážou na cystein 12 mutantního proteinu KRAS, čímž jej uzamknou v neaktivním stavu. Zatím existují 2 vysoce specifické ireverzibilní nízkomolekulární inhibitory KRASG12C – sotorasib, který je v USA i EU indikovaný v monoterapii k léčbě pokročilého NSCLC s mutací KRASG12C po progresi na alespoň 1 linii systémové léčby,3 a adagrasib, jenž v prosinci 2022 získal zrychlené schválení od amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) ve stejné indikaci.4
Randomizovaná otevřená studie fáze III (CodeBreaK 200) porovnávala sotorasib s docetaxelem u 345 pacientů s dříve léčeným pokročilým NSCLC s mutací KRASG12C. Bylo dosaženo primárního cíle zlepšení přežití bez progrese onemocnění (PFS: 5,6 vs. 4,5 měsíce; poměr rizik [HR] 0,66; p = 0,002). Podíl pacientů s objektivní odpovědí na léčbu (ORR) byl taktéž vyšší ve skupině se sotorasibem (28,1 vs. 13,2 %) ve srovnání s docetaxelem. Nejčastějšími nežádoucími příhodami stupně ≥ 3 byly u pacientů na sotorasibu průjem (12 %) a zvýšené koncentrace jaterních enzymů alaninaminotransferázy (ALT; 8 %) či aspartátaminotransferázy (ASP; 5 %).5
Účinnost adagrasibu byla hodnocena v registrační studii fáze II u 116 pacientů předléčených chemoterapií na bázi platiny a/nebo ICI. ORR bylo dosaženo u 42,9 % pacientů, medián trvání odpovědi činil 8,5 měsíce, medián PFS 6,5 měsíce a medián celkového přežití (OS) 12,6 měsíce.6
Na základě výsledků klinických studií fáze III by měla být přímá inhibice KRASG12C považována za optimální léčbu 2. linie u pacientů s pokročilým NSCLC po progresi v průběhu ICI nebo po ní. Sotorasib i adagrasib prokázaly slibnou aktivitu rovněž u pacientů s metastázami v CNS.
Ačkoliv přímé inhibitory KRASG12C vykázaly klinicky významnou aktivitu, v průběhu 6–9 měsíců terapie se rozvíjí získaná rezistence na léčbu. Popsána byla řada mechanismů adaptace a rezistence, například kompenzační aktivace jiných receptorových kináz (EGFR, HER2, FGFR, c-MET), což vede k aktivaci nemutovaného onkogenu RAS. Pozorovány byly také rezistenční mutace přímo ve vazebné kapse KRAS, další aktivační mutace v jiných doménách či amplifikace KRAS.
Léčebné možnosti u NSCLC se v posledních 15 letech dramaticky změnily jednak díky pokročilým technikám sekvenování nádorového genomu a zejména díky vývoji vysoce účinných modalit cílené léčby. Nyní je dostupná i terapie přímo cílená na mutaci G12C v onkogenu KRAS, který byl donedávna považován za neovlivnitelný cílenou léčbou (undruggable).
S přibývajícími možnostmi bude důležité nastavit optimální sekvenci inhibice KRAS a blokády PD-(L)1. Několik studií ukázalo, že pravděpodobnost odpovědi na tyto modality je ovlivněna expresí PD-L1, mutační náloží nádoru a společně se vyskytujícími mutacemi. Je třeba nalézt nové biomarkery pro predikci účinnosti ICI a dosáhnout hlubšího pochopení korelace nádorového genomu s citlivostí či rezistencí vůči léčbě cílené na KRAS.
(este, lkt)
Zdroje:
1. Ricciuti B., Mira A., Andrini E. et al. How to manage KRAS G12C-mutated advanced non-small-cell lung cancer. Drugs Context 2022 Nov 16; 11 : 2022-7-4, doi: 10.7573/dic.2022-7-4.
2. Nakajima E. C., Ren Y., Vallejo J. J. Outcomes of first-line immune checkpoint inhibitors with or without chemotherapy according to KRAS mutational status and PD-L1 expression in patients with advanced NSCLC: FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2022; 40 (16_suppl.): 9001, doi: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9001.
3. SPC Lumykras. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lumykras-epar-product-information_cs.pdf
4. FDA grants accelerated approval to adagrasib for KRAS G12C-mutated NSCLC. U.S. Food and Drug Administration, 2022 Dec 12. Dostupné na: www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-adagrasib-kras-g12c-mutated-nsclc
5. de Langen A. J., Johnson M. L., Mazieres J. et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRAS G12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2023 Mar 4; 401 (10378): 733–746, doi: 10.1016/S0140-6736(23)00221-0.
6. Jänne P. A., Riely G. J., Gadgeel S. M. et al. Adagrasib in non-small-cell lung cancer harboring a KRAS G12C mutation. N Engl J Med 2022 Jul 14; 387 (2): 120–131, doi: 10.1056/NEJMoa2204619.
