Diabetická nefropatie je příčinou až 50 % případů konečného stadia chronického onemocnění ledvin. Hlavním patologickým mechanismem, který se účastní rozvoje časného stadia diabetické nefropatie, je endotelová dysfunkce. Cílem německé studie bylo zhodnotit účinky linagliptinu na funkci endotelu v renální vaskulatuře.
Linagliptin je perorální antidiabetikum, které inhibuje enzym dipeptidylpeptidázu 4 (DPP-4) a tím zvyšuje a prodlužuje účinek inkretinových hormonů, zejména glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1 − glucagon-like peptid 1). Linagliptin velmi dobře proniká do tkání.
Podání infuze GLP-1 vedlo u potkaním modelu diabetu mellitu k návratu aortálního tonu na téměř normální hodnotu. Ve studiích in vitro bylo prokázáno, že DPP-4 je exprimována v endotelových buňkách a její inhibice snižuje mikrovaskulární tonus prostřednictvím ovlivnění systému oxidu dusnatého (NO). U zvířecího modelu diabetu, obézních potkanů kmene Zucker, zvyšovalo podání linagliptinu relaxaci cév a u hypertenzních Dahlových potkanů došlo po podání linagliptinu ke zlepšení vaskulárních funkcí i diabetické nefropatie. Pokusy na zvířecích modelech a na člověku ukázaly, že v časném stadiu diabetu 2. typu dochází ke zvýšení aktivity NO a exprese endotelové syntázy NO (NOS).
Zvýšený prostup albuminu přes glomerulární filtrační bariéru ukazuje, že klíčovým patogenetickým mechanismem je v raném stadiu rozvoje diabetické nefropatie endotelová dysfunkce. Vhodným terapeutickým postupem by proto byla včasná intervence, která by zabránila rozvoji strukturálního poškození ledvin. Úkolem studie bylo zjistit, zda může podávání linagliptinu pacientům s diabetem 2. typu v časném stadiu onemocnění zlepšit funkci vaskulárního endotelu v ledvinách.
V randomizované dvojitě zaslepené studii s paralelním uspořádáním skupin bylo 62 pacientů s diabetem mellitem 2. typu rozděleno k podávání linagliptinu v dávce 5 mg (n = 30) nebo placeba (n = 32) po dobu 4 týdnů. Primárním cílem bylo vyhodnotit funkci endotelu v renálních cévách, a to jednak prostřednictvím měření clearance pomocí konstantní hladiny inulinu a p-aminohippurátu (PAH) navozené kontinuální intravenózní infuzí a také stanovením poměru albumin/kreatinin (ACR) v moči před inhibicí NOS NG-monomethyl-L-argininem (L-NMMA) a po ní.
Čtyřtýdenní podávání linagliptinu snížilo lačnou i postprandiální glykémii a hladinu HbA1c; výsledky však nebyly statisticky významné. V případě placeba nedošlo v těchto parametrech k žádné změně. Renální průtok plazmy (RPF − renal plasma flow) se ani v jedné skupině nezměnil. Absolutní změna RPF navozená podáním L-NMMA však byla po 4 týdnech léčby ve skupině s linagliptinem menší než v placebové skupině (−46,8 ± 34 vs. −65,1 ± 36 ml/min; p = 0,045), což značí, že léčba linagliptinem snížila bazální aktivitu NO. Podobně také změna ACR v moči v odpovědi na podání L-NMMA byla vyšší ve skupině s placebem (p = 0,059), ale ne s linagliptinem (p = 0,276), což ukazuje na upregulaci aktivity NO v placebové skupině.
U pacientů s diabetem mellitem 2. typu zabránilo 4týdenní podávání inhibitoru DPP-4 linagliptinu zhoršení hyperglykémií navozené endotelové dysfunkce.
(blu)
Zdroj: Ott C., Kistner I., Keller M. et al. Effects of linagliptin on renal endothelial function in patients with type 2 diabetes: a randomised clinical trial. Diabetologia 2016; 59 (12): 2579–2587.
