Mezinárodní studie EMPA-REG OUTCOME prokázala významný vliv podávání antidiabetika empagliflozinu na snížení kardiovaskulárního rizika u vysoce rizikových pacientů s diabetem (DM) 2. typu. Byly zveřejněny i první poznatky o vlivu dlouhodobého podávání empagliflozinu na krevní tlak, srdeční frekvenci, tělesnou hmotnost, hodnoty glykovaného hemoglobinu a hladinu cholesterolu.
Na 51. ročníku kongresu Evropské asociace pro studium diabetu (51st EASD annual meeting), který se konal ve dnech 14.−18. září 2015 ve Stockholmu, vzbudila největší pozornost a zároveň vyvolala celosvětový ohlas prezentace výsledků mezinárodní studie EMPA-REG OUTCOME, která prokázala významné snížení kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů s diabetem 2. typu a vysokým kardiovaskulárním rizikem, jimž byl podáván empagliflozin.
Empagliflozin patří mezi inhibitory SGLT2 (glifloziny), selektivní inhibitory kotransportéru pro sodík a glukózu. Inhibitory SGLT2 představují poměrně novou skupinu antidiabetik. Snižují hladinu glukózy v krvi navozením glykosurie, která vzniká v důsledku snížení reabsorpce glukózy v ledvinách.
Studie EMPA-REG OUTCOME se zabývala vlivem dlouhodobého podávání empagliflozinu na kardiovaskulární riziko a řadu dalších parametrů u pacientů s DM 2. typu. Dvojitě zaslepené a placebem kontrolované studie se zúčastnilo celkem 7020 pacientů ze 42 zemí včetně České republiky. Evropané tvořili 41 % pacientů, 19 % účastníků bylo z Asie, dále byli zařazeni diabetici ze Severní Ameriky, Austrálie a Nového Zélandu, z Latinské Ameriky a nejméně bylo účastníků z Afriky (asi 4,5 %).
Do studie byli vybráni diabetici starší 18 let (průměrný věk 63 let) s BMI ≤ 45 kg/m2 a s prokázaným kardiovaskulárním onemocněním. Většinu pacientů tvořili muži (71 %), více než polovina měla diagnostikovaný diabetes déle než 10 let, průměrná hodnota glykovaného hemoglobinu (HbA1c) na začátku studie činila 8,07 % (což odpovídá 64,7 mmol/mol). Průměrná hladina LDL cholesterolu (LDL-c) byla 2,21 mmol/l, HDL cholesterolu (HDL-c) 1,15 mmol/l, průměrné hodnoty systolického a diastolického tlaku dosahovaly 135 a 77 mmHg. Přibližně čtvrtina pacientů měla chronické postižení ledvin s odhadnutou glomerulární filtrací (eGFR) < 1,5 ml/s/1,73 m2.
Většina pacientů užívala perorální antidiabetika (74 % metformin, 43 % deriváty sulfonylmočoviny), asi 48 % bylo léčeno inzulinem. Celkem 95 % pacientů užívalo antihypertenziva (81 % ACE inhibitory nebo ARBs, 65 % β-blokátory, 43 % diuretika a 33 % blokátory vápníkových kanálů), 81 % hypolipidemika (77 % statiny) a 89 % antikoagulancia nebo antiagregancia (83 % kyselinu acetylsalicylovou a 6 % antagonisty vitaminu K).
První dva týdny probíhalo zaváděcí období − otevřená studie, ve které bylo podáváno placebo a původní medikace včetně antidiabetické léčby. Po tomto úvodu následovala dvojitě zaslepená fáze. Pacienti, kteří vyhovovali vstupním kritériím, byli randomizováni do 3 skupin, ve kterých začali ke stávající medikaci užívat perorálně jednou denně buď placebo (n = 2333), nebo empagliflozin v dávce 10 mg (n = 2345) či 25 mg (n = 2342). Na začátku studie nebylo možné provádět změny stávající antidiabetické léčby. Od 12. týdne byly změny povolené a lékaři byly vyzváni k takové úpravě léčby ostatními antidiabetiky či inzulinem, aby bylo dosaženo kontroly glykemie odpovídající lokálním doporučením. Průměrná doba léčby činila 2,6 roku, průměrná doba sledování pacientů 3,1 roku. Studii dokončilo 97 % pacientů, 25,4 % účastníků však skončilo s užíváním hodnoceného léku předčasně.
Cílem studie bylo posouzení účinku empagliflozinu na MACE (major adverse cardiovascular events). Primárním cílem byl 3-point MACE (kombinovaný kardiovaskulární cíl zahrnující smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální mozkovou mrtvici). Sekundárním cílem byl 4-point MACE (3-point MACE + hospitalizace z důvodu nestabilní anginy pectoris).
V případě primárního cíle studie bylo riziko ve skupinách s empagliflozinem sníženo proti placebu o 14 % (HR = 0,86; 95,02% CI: 0,74–0,99; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,04 pro superioritu), v případě sekundárního cíle o 11 % (HR = 0,89; 95% CI: 0,78–1,01; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,08 pro superioritu). Empagliflozin v porovnání s placebem významně snižoval riziko smrti z kardiovaskulárních příčin (HR = 0,62; 95% CI: 0,49–0,77; p < 0,001), smrti z jakékoliv příčiny (HR = 0,68; 95% CI: 0,57–0,82; p < 0,001) a riziko hospitalizace z důvodu srdečního selhání (HR = 0,65; 95% CI: 0,50–0,85; p = 0,002). Mezi dvěma skupinami léčenými 10 a 25 mg empagliflozinu nebyly ve výsledcích významné rozdíly.
V obou skupinách s empagliflozinem došlo v průběhu prvních 12 týdnů od začátku studie k výraznému snížení hodnot glykovaného hemoglobinu (HbA1c): pro dávku empagliflozinu 10 mg o 0,54 procentního bodu a pro dávku 25 mg o 0,6 procentního bodu. Od 12. týdne se hodnoty HbA1c mírně zvyšovaly, nicméně pokles proti placebu přetrval do konce studie (o 0,24 a 0,36 procentního bodu ve skupinách s 10 mg a 25 mg empagliflozinu).
Tělesná hmotnost na začátku léčby klesla proti placebu asi o 2 kg a tento pokles byl stabilní až do konce sledování. Došlo také k mírnému, ale stabilnímu zmenšení obvodu pasu.
Systolický tlak se ve skupinách s empagliflozinem snížil proti placebu asi o 4 mmHg a tento rozdíl zůstal zachován až do konce studie. Diastolický tlak na počátku léčby také klesl, ale rozdíl proti placebu se v průběhu studie postupně snižoval a na konci sledování již nebyl patrný. Srdeční frekvence se vlivem léčby nezměnila.
Hladiny LDL-c i HDL-c se u pacientů užívajících empagliflozin na začátku léčby (během prvních 28 týdnů) mírně zvyšovaly a poté již zůstaly stabilní. Poměr HDL-c/LDL-c zůstal během celé studie nezměněn.
Studie, jejíž hlavní výstupy byly zároveň publikovány v časopisu New England Journal of Medicine, přinesla důležité výsledky především z hlediska kardiovaskulární morbidity a mortality. Empagliflozin je první antidiabetikum, které signifikantně snižuje kardiovaskulární riziko; tento přínos se začíná projevovat velmi brzy – již po třech měsících od začátku terapie. Zatím však není jasné, jakým mechanismem je toho dosaženo, ani zda se jedná o class effect. Již v současné době však výsledky studie EMPA-REG OUTCOME začínají významně ovlivňovat rozhodování lékařů při výběru farmakoterapie.
(blu)
Zdroje:
1. Results of the EMPA-REG OUTCOME™ study. Thursday, 17 September 2015, 17 : 15−18 : 45, 51st EASD annual meeting, Stockholm 2015. Dostupné na EASD virtual meeting: http://www.easdvirtualmeeting.org/contentsessions/2030
2. Zinman B. et al. Empagliflozin, cardiovascular Outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015 Nov 26; 373 (22): 2117−2128; doi: 10.1056/NEJMoa1504720.
