Trazodon prodlužuje fázi SWS na počátku spánkového cyklu a oddaluje nástup fáze REM (rapid eye movement neboli fáze s rychlými pohyby očí). Ve fázi SWS dochází ke konsolidaci krátkodobé paměti. V USA se trazodon používá již od roku 1981. Zkušenosti ukázaly, že při vhodně zvoleném dávkování zvyšuje kvalitu spánku více než agonisté kyseliny gamma-aminomáselné (GABA; např. benzodiazepiny), anticholinergika či antihistaminika. Uvedené skupiny léků poškozují kognitivní funkce, a při dlouhodobém používání dokonce mohou přispět k rozvoji demence a AD.
Autor přehledového článku profesor John Wesson Ashford ze Stanfordovy univerzity dále upozorňuje na studii, kterou provedli Laová et al. a jež vyšla ve stejném čísle citovaného časopisu. Jejím úkolem bylo zjistit účinky dlouhodobého užívání trazodonu v léčbě demence a AD. 25 uživatelů trazodonu obou pohlaví (průměrného věku 75,4 ± 7,5 roku) s diagnózou AD, mírnými kognitivními poruchami nebo s normálními kognitivními funkcemi byli porovnáváni s 25 účastníky obou pohlaví (průměrného věku 74,5 ± 8,0 roku), kteří trazodon neužívali, pomocí testu kognitivních funkcí MMSE (Mini-Mental State Exam). U neuživatelů trazodonu došlo k poklesu kognitivních funkcí během 4 let 2,6× rychleji než u pacientů s trazodonem. Zpomalení poklesu kognitivních funkcí souviselo se subjektivním pocitem zlepšení spánku.
Trazodon je antidepresivum ze skupiny SARI, působí tedy jako antagonista serotonergních receptorů a současně inhibuje zpětné vychytávání serotoninu. Je také slabým blokátorem presynaptických α2-adrenergních receptorů, relativně silným antagonistou postsynaptických receptorů α1 a má mírnou antihistaminergní aktivitu.
Serotonin hraje důležitou roli v řízení cyklu spánek/bdění. Aktivita serotonergních neuronů během SWS spánku klesá, během REM spánku ustane úplně. Přínos trazodonu zřejmě souvisí s jeho účinkem na prohloubení regeneračních stadií SWS a zpoždění REM spánku. Také norepinefrinové neurony mají vliv na spánkový cyklus a různé mozkové funkce, včetně kognice. Bylo již prokázáno, že AD souvisí s dysfunkcí serotoninu a norepinefrinu. Dochází k ní ještě před prvními zjevnými příznaky demence.
Serotonin a norepinefrin hrají roli nejen při formování paměti, ale také při kontrole prekurzorového proteinu pro amyloid beta (AβPP), jehož štěpením vzniká patologický amyloid beta. AβPP představuje hlavní faktor neuroplasticity, který řídí vznik či destrukci synapsí. Ovlivnění tohoto mechanismu by znamenalo získat klíč k patologii AD. Léčba trazodonem by v tom mohla sehrát významnou roli.
Trazodon se již osvědčil v léčbě úzkostných stavů či posttraumatické stresové poruchy (PTSD). Úzkost, PTSD, deprese a traumatické poranění mozku (TBI) jsou asociované s rizikem budoucího vzniku AD a demence. Užívání trazodonu tedy může toto riziko snížit.
Výše uvedená zjištění ukazují, že trazodon může zlepšit kvalitu života starších dospělých nejen pozitivním vlivem na spánek, ale i zpomalením kognitivního poklesu. Může být přínosem jak u pacientů bez kognitivní poruchy, tak u nemocných s mírným stupněm demence.
Otázkou zůstává, zda přínos trazodonu souvisí s vlivem na serotonergní a/nebo noradrenergní funkce, nebo zda se jedná o nepřímý přínos prostřednictvím jeho účinku na SWS. Post hoc analýzy zmiňované studie podporují hypotézu, že potenciálně příznivé účinky trazodonu na kognici souvisejí se zlepšením spánku. Podle těchto analýz došlo ke zpomalení kognitivního poklesu u uživatelů trazodonu, kteří trpěli poruchami spánku. Zpomalení kognitivního poklesu bylo výrazné zvláště u uživatelů se zlepšenou kvalitou spánku v porovnání s účastníky, u nichž nastalo zlepšení spánku bez užívání trazodonu. Vzhledem ke koncepci studie nebylo možné jednoznačně prokázat, že zpomalení kognitivního poklesu nastalo konkrétně zlepšením spánku. Na to odpoví další prospektivní intervenční studie. Je však jisté, že trazodon posiluje hlubší fáze spánku s pomalými vlnami – na rozdíl od jiných sedativních léků, jež kvalitu spánku nezlepšují a postupem času poškozují i kognitivní funkce.
(lkt)
Zdroje:
1. Ashford J. W. Treatment of Alzheimer’s disease: trazodone, sleep, serotonin, norepinephrine, and future directions. J Alzheimers Dis 2019; 67 (3): 923–930, doi: 10.3233/JAD-181106.
2. La A. L., Walsh C. M., Neylan T. C. et al. Long-term trazodone use and cognition: a potential therapeutic role for slow-wave sleep enhancers. J Alzheimers Dis 2019; 67 (3): 911–921, doi: 10.3233/JAD-181145.
