SSRI fungují na principu inhibice zpětného vychytávání serotoninu v presynaptickém úseku neuronu, díky čemuž zvyšují množství serotoninu v synapsi. V současnosti se jedná o poměrně širokou skupinu účinných látek s rozdílnými farmakokinetickými a farmakodynamickými vlastnostmi. Vedle léčby depresí se uplatňují i v terapii řady dalších psychiatrických poruch. Oblíbené jsou díky výraznému klinickému efektu a v porovnání s ostatními antidepresivy také relativně menšímu množství nežádoucích vedlejších účinků. Méně častý, ale závažný NÚ této terapie představuje zvýšené riziko krvácení.
V patogenezi krvácivých poruch se uplatňuje několik farmakologických mechanismů, mezi nejčastěji citované patří snížení vychytávání serotoninu v trombocytech a zvýšená tvorba kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Podávání antidepresiv třídy SSRI inhibuje transportér pro serotonin (SERT) nejen v centrálním nervovém systému, ale také na povrchu trombocytů, čímž se snižuje jejich schopnost aktivace a agregace. V tomto ohledu byla pozorována korelace mezi afinitou SSRI k SERT a rizikem krvácení. Meijerová et al. ve své studii pozorovali nejvyšší riziko krvácení u SSRI s nejvyšším antidepresivním potenciálem v porovnání s ostatními druhy antidepresiv.
Druhým mechanismem uplatňujícím se na zvýšeném riziku krvácení je přímý účinek SSRI na zvýšenou tvorbu kyseliny chlorovodíkové prostřednictvím účinku serotoninu na jeho receptorech v gastrointestinálním systému (GIT). Serotonin hraje fyziologicky významnou roli v aktivaci trávicí i mechanické činnosti GIT navozené parasympatikem. Tvorba HCl může být dále zvýšena konkomitantním užíváním kyseliny acetylsalicylové a dalších léků ze skupiny nesteroidních antiflogistik, což se ukázalo v animálních modelech této lékové interakce.
Dalším mechanismem může být ovlivnění metabolismu dalších léčiv prostřednictvím izoenzymů z rodiny cytochromu P450 (CYP). Některé SSRI jsou klinicky významnými inhibitory CYP a v několika studiích bylo popsáno zvýšení klinického účinku např. warfarinu. U proléčiv, tedy látek, které nejprve vyžadují metabolickou aktivaci, tento vztah platí naopak. V případě klopidogrelu tak dochází při podávání některých SSRI ke snížení jeho klinického účinku.
Řada studií prokázala zvýšené riziko krvácení při podávání SSRI, a to zejména v oblasti gastrointestinálního traktu. Zvýšené riziko bylo pozorováno také v případě intrakraniálního krvácení, a to především v prvních 30 dnech od nasazení terapie.
Laporteová et al. v metaanalýze 42 observačních studií zjistili signifikantní zvýšení rizika krvácení při podávání SSRI (poměr šancí [OR] 1,41; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,27–1,57; p < 0,0001), přičemž nejčastěji se jednalo o gastrointestinální krvácení (OR 1,55; 95% CI 1,32–1,81).
Jiang et al. prokázali v metaanalýze 22 studií o celkovém počtu více než 1 milionu účastníků 1,55× vyšší riziko krvácení do horní části trávicího traktu u uživatelů SSRI (OR 1,55; 95% CI 1,35–1,78). V analýze podskupin bylo nejvyšší riziko pozorováno u pacientů, kteří současně užívali nesteroidní antiflogistika a antiagregancia.
Kontroverzní zůstává stratifikace rizik u jednotlivých SSRI vzhledem k riziku gastrointestinálního krvácení. V některých studiích bylo prokázáno vyšší riziko krvácení u léků se střední a vysokou afinitou k SERT, ale nebyl pozorován vztah k užité dávce. Konkomitantní užívání inhibitorů protonové pumpy může být protektivním faktorem, v tomto ohledu je však zapotřebí dalších důkazů.
Pro intrakraniální krvácení bylo pozorováno zvýšené riziko zejména v prvních 30 dnech od nasazení terapie SSRI. Renouxová et al. ve své studii pozorovali mírně zvýšené riziko intrakraniálního krvácení u pacientů na SSRI v porovnání s pacienty na tricyklických antidepresivech (incidence rate ratio [RR] 1,17; 95% CI 1,02–1,35), přičemž toto riziko bylo vyšší v prvních 30 dnech od nasazení terapie (RR 1,44; 95% CI 1,04–1,99). Zvýšené riziko bylo pozorováno zejména u silných antagonistů SERT (RR 1,25; 95% CI 1,01–1,54). V této studii bylo pozorováno další zvýšení rizika při současném užívání antikoagulační terapie, zvýšení však nedosáhlo statistické signifikance.
Selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu patří mezi nejčastěji předepisovaná antidepresiva. Jedná se o léky s vysokou klinickou účinností a dobrým profilem snášenlivosti. Mezi méně časté, ale závažné nežádoucí účinky, patří zvýšené riziko krvácivých příhod. Možnými mechanismy tohoto jevu jsou snížená aktivace trombocytů a zvýšená tvorba kyseliny chlorovodíkové v žaludku.
Nejvyšší riziko krvácení je pozorováno v oblasti gastrointestinálního traktu, které se dále zvyšuje při současném užívání léků ze skupiny nesteroidních antiflogistik. Zvýšené riziko bylo pozorováno také pro intrakraniální krvácení, a to zejména v prvních 30 dnech terapie. U pacientů léčených SSRI je potřeba na tuto komplikaci myslet a vyhledávat potenciální rizikové faktory.
(holi)
Zdroje:
1. Yuet W. C., Derasari D., Sivoravong J. et al. Selective serotonin reuptake inhibitor use and risk of gastrointestinal and intracranial bleeding. J Am Osteopath Assoc 2019; 119 (2): 102–111, doi: 10.7556/jaoa.2019.016.
2. Meijer W. E. E., Heerdink E. R., Nolen W. A. et al. Association of risk of abnormal bleeding with degree of serotonin reuptake inhibition by antidepressants. Arch Intern Med 2004; 164 (21): 2367–2370, doi: 10.1001/archinte.164.21.2367.
3. Laporte S., Chapelle C., Caillet P. et al. Bleeding risk under selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: a meta-analysis of observational studies. Pharmacol Res 2017; 118: 19–32, doi: 10.1016/j.phrs.2016.08.017.
4. Jiang H. Y., Chen H. Z., Hu X. J. et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal bleeding: a systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13 (1): 42–50.e3, doi: 10.1016/j.cgh.2014.06.021.
5. Renoux C., Vahey S., Dell'Aniello S., Boivin J. F. Association of selective serotonin reuptake inhibitors with the risk for spontaneous intracranial hemorrhage. JAMA Neurol 2017; 74 (2): 173–180, doi: 10.1001/jamaneurol.2016.4529.
