Cytokinová bouře –⁠ hlavní podezřelý u některých fatálních případů COVID-19: Je možné jí předejít?

Syndrom cytokinové bouře (CSS) je skupinou chorob reprezentovaných rozmanitými zánětlivými etiologiemi se společnými výsledky –⁠ systémovým zánětem, hemodynamickou nestabilitou, multiorgánovým selháním, případně smrtí. Rizikové faktory, které k němu vedou, nejsou dosud známé, pravděpodobně však alespoň částečně spočívají v genetických predispozicích (zatím ovšem nebyly v tomto smyslu identifikovány žádné specifické geny ani jejich varianty).

Cytokinová bouře a COVID-19

V rubrice Korespondence časopisu Lancet vyšel 12. března článek (1), který na základě množících se důkazů, že určitá skupina nemocných s vážným průběhem COVID-19 pravděpodobně CSS prodělala, vyzývá k urychlenému nalezení účinné léčby hyperzánětu spojeného s CSS z okruhu již schválených léčiv s prověřeným bezpečnostním profilem tak, aby se okamžitě podařilo snížit rostoucí mortalitu na toto onemocnění.

U COVID-19 byl CSS popsán na podkladě sekundární hemofagocytové lymfohistiocytózy (sHLH). U dospělých je sHLH nejčastěji vyvolána virovými infekty a nastává u 3,7–4,3 % případů sepse. Mezi její základní charakteristiky patří přetrvávající horečka, cytopenie a hyperferritinémie, k zasažení plic dochází zhruba v polovině jejích případů.

Cytokinový profil je při závažné COVID-19 podobný profilu u sHLH a vyznačuje se zvýšenými hladinami interleukinů (IL) 2 a 7, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF), interferonem γ indukovatelného proteinu 10 (CXCL10), monocytového chemoatraktivního proteinu 1 (MCP-1), makrofágového zánětlivého proteinu 1α (MIP-1α) a tumor nekrotizujícího faktoru α (TNF-α).

V multicentrické studii ChiCTR2000029765 byly na 150 případech nemocných z čínského Wu-chanu identifikovány dva prediktory fatálního průběhu onemocnění COVID-19 –⁠ zvýšená hladina ferritinu (průměrně 1298 μg⁠/⁠l u fatálních případů vs. 614 μg⁠/⁠l u nefatálních; p < 0,001) a IL-6 (p < 0,0001), což vede k předpokladu, že příčinou mortality je virem způsobený hyperzánět.

Jak je možné hyperzánět léčit?

Vzhledem k tomu, že prediktory CSS jsou známy, jsou autoři studie přesvědčeni, že všichni pacienti se závažným průběhem COVID-19 by měli být testováni na přítomnost hyperzánětu (např. vyšetřením ferritinu, počtu krevních destiček, sedimentace erytrocytů a dalších parametrů) tak, aby mohly být identifikovány skupiny pacientů, u nichž je třeba včas zahájit imunosupresivní léčbu, která CSS odvrátí.  

V léčbě se nabízejí všeobecně dostupné a levné systémové kortikosteroidy, jejichž nasazení se ale řada lékařů u vážně nemocných obává. Navíc ani v případě předchozích pandemií koronavirů (SARS a MERS) nebyly kortikosteroidy rutině doporučovány. Mohly by totiž prohloubit poškození plic spojené s onemocněním.

Alternativní řešení k celkové imunosupresi by mohla nabídnout cílená léčba, která se zaměřuje pouze na jednu či několik zánětlivých molekul. Jedinou cílenou léčbou, která byla zatím vyzkoušena přímo na pacientech s koronavirovým zápalem plic, je blokáda receptoru pro IL-6. V čínské multicentrické, randomizované a placebem kontrolované studii byl tocilizumab (humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru pro IL-6) podáván těm, u nichž byla zaznamenána zvýšená hladina IL-6. 

Naděje ovšem vzbuzuje také blokáda receptoru pro IL-1. Podle reanalýzy dat randomizované a placebem kontrolované studie fáze III (4) se při podávání účinné látky anakinra (rekombinantního lidského antagonisty receptoru pro interleukin 1) septickým pacientům s hyperzánětem prokázal signifikantní přínos v přežití bez současného zvýšení počtu nežádoucích příhod. Také inhibice Janusových kináz by v případě COVID-19 mohla ovlivnit jak průběh zánětu, tak vstup viru do buňky.

Existuje prevence hyperzánětu?

Téměř týden po uveřejnění článku v časopisu Lancet se v souvislosti s CSS objevilo i jedno lokální doporučení, vydané Státním zdravotním ústavem (5). Vybízí k tomu, aby lidé své tělo nespecificky připravili na možné onemocnění koronavirem. Za tímto účelem doporučuje přijímat dostatečné množství omega-3 mastných kyselin, které mohou prostřednictvím cytokinů snižovat zánětlivé procesy v těle. Toto tvrzení je demonstrováno na vlastní intervenční studii s kohortou 28 osob, které užívaly 2 g omega-3 mastných kyselin v rybím oleji denně. U 86 % případů z kohorty se po 4 měsících studie zlepšily parametry rovnováhy lokálních hormonů v buněčných membránách, která působí protizánětlivě.

(pok)

Zdroje:
1. Mehta P., McAuley D. F., Brown M. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020 Mar 28; 395 (10229): 1033–1034, doi: 10.1016/S0140-6736(20)30628-0.
2. Canna S. W., Behrens E. M. Making sense of the cytokine storm: a conceptual framework for understanding, diagnosing and treating hemophagocytic syndromes. Pediatr Clin North Am 2012; 59 (2): 329–344, doi: 10.1016/j.pcl.2012.03.002.
3. Tisoncik J. R., Korth M. J., Simmons C. P. et al. Into the eye of cytokine storm. Microbiol Mol Biol Rev 2012; 76 (1): 16–32, doi: 10.1128/MMBR.05015-11.
4. Shakoory B., Carcillo J. A., Chatham W. W. et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med 2016; 44 (2): 275–281, doi: 10.1097/CCM.0000000000001402.
5. Ruprich J. Připravte nespecificky tělo na možné onemocnění koronaviry COVID-19: dobré tělesné kondici pomohou i omega-3 a vitamin D. CZVP SZÚ, Brno, 30. 3. 2020. Dostupné na: http://szu.cz/uploads/CZVP/COVID19_3b.pdf
6. Cron R., Chatham W. W. How doctors can potentially significantly reduce the number of deaths from Covid-19. VOX, 2020 Mar 12. Dostupné na: www.vox.com/2020/3/12/21176783/coronavirus-covid-19-deaths-china-treatment-cytokine-storm-syndrome
7. Emms S. Think you’re young and safe from COVID-19? Your immune system might disagree. WHYY, 2020 Mar 20. Dostupné na: https://whyy.org/articles/think-youre-young-and-safe-from-covid-19-your-immune-system-might-disagree