Dabigatran-etexilát patří mezi perorální antikoagulancia působící přímou inhibici trombinu (DOACs). Toto léčivo má do budoucna potenciál překlenout dosavadní limity standardní péče o děti s venózní tromboembolickou nemocí.
Cílem prezentované klinické studie bylo zjistit vhodnost dávkovacího algoritmu dabigatranu u pediatrické populace a porovnat účinnost a bezpečnost dávkování dabigatranu dle tohoto algoritmu s účinností standardní péče o děti s venózní tromboembolickou nemocí (TEN).
DIVERSITY byla kontrolovaná randomizovaná otevřená studie fáze IIb/III probíhající v 65 centrech ve 26 zemích. Standardní péčí o pediatrické pacienty s tromboembolismem rozumíme nízkomolekulární hepariny (LMWH), nefrakcionovaný heparin, antagonisty vitaminu K (VKA) nebo fondaparinux. Tato léčba byla porovnávána s pediatrickým režimem dávkování perorálního dabigatranu dětem mladším 18 let dle nomogramů podle věku a váhy. Dabigatran byl podáván dětem s akutní TEN, které byly původně léčeny parenterálně podávanými antikoagulancii (5−21 dní) a u nichž bylo třeba antikoagulační terapii podávat po dobu alespoň 3 měsíců.
Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 2 (standardní péče : dabigatran) a stratifikováni podle věku (12 až < 18 let; 2 až < 12 let; novorozenci až < 2 roky). Primárním složeným cílovým parametrem účinnosti (analýza podle záměru léčby) byl podíl dětí s úplnou rezolucí trombu, zabránění rekurence venózního tromboembolismu a zabránění smrti v návaznosti na venózní tromboembolismus. Sekundární cílové parametry studie zahrnovaly bezpečnost (determinovanou závažnými případy krvácení) a hodnocení farmakokinetiky a farmakodynamiky.
Do studie trvající od února 2014 do listopadu 2019 bylo zahrnuto 328 dětí, z toho 267 bylo náhodně rozděleno do skupin dostávajících standardní péčí (n = 90; 34 %) nebo dabigatran (n = 177; 66 %). Medián doby podávání standardní antikoagulace činil 85 dní, u aplikace dabigatranu to bylo 84,5 dne. V obou skupinách bylo v obdobném počtu pacientů dosaženo primárního cílového parametru: 38 z 90 (42 %) a 81 z 177 (46 %) (p < 0,0001). V průběhu terapie se krvácivá příhoda udála u 22 z 90 dětí ve skupině se standardní péčí (24 %) a u 38 z 176 dětí s dabigatranem (22 %) (poměr rizik [HR] 1,15; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,68−1,94; p = 0,61) a k závažným krvácivým příhodám došlo v obou skupinách ve 2 % případů (HR 0,94; 95% CI 0,17−5,16; p = 0,95).
Co se farmakokinetiky a farmakodynamiky týká, byl prokázán lineární vztah mezi celkovou koncentrací dabigatranu v plazmě a hodnotami dilutovaného trombinového času a ekarinového srážecího testu. Dále byl prokázán nelineární vztah s hodnotami parciálního tromboplastinového času − tyto křivky byly podobné těm pro dospělé.
Závažné nežádoucí příhody byly hlášeny u 20 % dětí se standardní péčí a u 13 % dostávajících dabigatran. Mezi nejběžnější vážné nežádoucí příhody patřily vaskulární poruchy (3 vs. 1 %) a dále gastrointestinální obtíže (2 vs. 3 %). U 1 pacienta se standardní péčí došlo k úmrtí v důsledku retroperitoneálního krvácení, ovšem nemá se za to, že by se jednalo o smrt v souvislosti s léčbou.
Studie ukázala, že podávání dabigatranu v dávkovacím schématu upraveném dle věku a váhy u pacientů mladších 18 let je vhodným řešením venózní tromboembolické nemoci. Dabigatran rovněž dosahuje srovnatelných výsledků jako dosud využívaná standardní péče, co se účinnosti týká, a má podobné farmakodynamické a farmakokinetické účinky, jaké byly pozorované u dospělých pacientů. Dabigatran je tedy vhodnou alternativou dosud používaných antikoagulancií u dětí v indikaci žilní TEN.
(saz)
Zdroj:
Halton J., Brandão L. R., Luciani M. et al.; DIVERSITY Trial Investigators. Dabigatran etexilate for the treatment of acute venous thromboembolism in children (DIVERSITY): a randomised, controlled, open-label, phase 2b/3, non-inferiority trial. Lancet Haematol 2021 Jan; 8 (1): e22−e33, doi: 10.1016/S2352-3026(20)30368-9.
