Pokroky v antiemetické léčbě významně snížily incidenci nevolnosti a zvracení indukovaných chemoterapií, přičemž zvracení může být zabráněno u většiny pacientů. Kontrola nauzey je však horší, a to především nauzey opožděné, která má vyšší incidenci, je závažnější a hůře odpovídá na léčbu než nauzea akutní.
Nevolnost a zvracení indukované chemoterapií (CINV – chemotherapy-induced nausea and vomiting) významně zhoršují kvalitu života pacientů. Nedostatečná kontrola CINV může vést k anorexii, malnutrici, dehydrataci a metabolickým poruchám. Nezvládnutí CINV v předchozích cyklech chemoterapie pak může způsobit anticipační zvracení.
Možnými následky nedostatečné kontroly CINV jsou snížení compliance s léčbou i přerušení potenciálně přínosné chemoterapie. Subjektivní povaha nauzey a komunikační bariéra mezi pacientem a zdravotníky může vést k podhodnocení incidence nauzey, a to zejména opožděné formy.
Antagonisté receptorů NK1 (NK1RA) jsou novější skupinou antiemetik, jež byla rychle zařazena do mezinárodních guidelines. V současnosti jsou doporučována pro léčbu CINV u vysoce emetogenní chemoterapie (HEC) založené i nezaložené na antracyklinech a cyklofosfamidu (AC-HEC a non-AC-HEC) a středně emetogenní chemoterapie (MEC) založené na karboplatině.
Působí prostřednictvím inhibice vazby přirozeného ligandu substance P na neurokininové receptory NK1. K nejnovějším látkám patří rolapitant a netupitant. Cílem léčby je v současnosti dosažení stavu žádná nauzea / žádné zvracení.
Nedávno zveřejněný přehledový článek se zabýval účinkem NK1RA v kombinaci s antagonisty receptoru 5-HT3 (5-HT3A) a dexamethasonem v prevenci nauzey indukované chemoterapií (CIN).
Aprepitant neprokázal v léčbě nauzey po HEC (cisplatina, AC) superioritu proti kombinaci ondansetronu s dexamethasonem. Nedávné studie ukázaly, že dexamethason a kombinace dexamethasonu s metoklopramidem nebyly v kontrole opožděné nauzey po HEC inferiorní proti aprepitantu a kombinaci aprepitantu s dexamethasonem.
Klinický význam účinku kombinace rolapitant/granisetron/dexamethason ve zvládnutí nauzey po cisplatině nebyl přesvědčivý a přidání rolapitantu k antiemetické profylaxi zvracení po AC-HEC a MEC nevedlo ke zlepšení účinku.
NEPA je perorálně podávaná fixní kombinace nového antagonisty receptoru NK1 netupitantu (300 mg) a antagonisty receptoru 5-HT3 palonosetronu (0,5 mg), která se podává v jedné dávce. Netupitant má poločas okolo 90 hodin a vysokou vazebnou afinitu k receptoru NK1. Palonosetron působí jako alosterický antagonista s pozitivní kooperativitou, může spustit internalizaci receptorů 5-HT3 a také ovlivnit vzájemné signální interakce mezi receptory 5-HT3 a NK1. NEPA je tedy kombinace dvou vysoce účinných látek, které antagonizují dva klíčové neurotransmitery, jež se účastní patofyziologie CINV (substanci P a serotonin).
Účinnost a bezpečnost NEPA prokázaly 3 klíčové studie. Randomizovaná studie fáze II sledovala účinek 3 různých dávek netupitantu (100, 200, 300 mg) s palonosetronem (0,5 mg) v porovnání se samotným palonosetronem u 694 pacientů. U všech pacientů byl součástí léčby dexamethason. Významně vyšší četnost stavu, kdy nebyla zaznamenána žádná významná nauzea (NSN), byla proti palonosetronu zjištěna u NEPA (300 mg), a to ve fázi akutní (p ≤ 0,05), opožděné (p ≤ 0,01) i celkově (p ≤ 0,05).
Účinnost NEPA (300 mg netupitantu / 0,5 mg palonosetronu) s dexamethasonem proti samotnému palonosetronu (0,5 mg) s dexamethasonem byla hodnocena ve dvojitě zaslepené klinické studii fáze III, která zahrnovala 1 455 pacientů léčených AC-HEC. Podávání NEPA bylo oproti palonosetronu spojeno s významnou redukcí významné nauzey v opožděné fázi i celkově (p = 0,014 a p = 0,020). Superiorita NEPA v kontrole nauzey přetrvávala přes 4 cykly, četnost dosažení NSN se pohybovala mezi 75 a 80 %.
Studie fáze III zahrnující 413 pacientů hodnotila účinnost a bezpečnost NEPA při opakovaných cyklech vysoce a středně emetogenní chemoterapie. Pacienti byli randomizováni v poměru 3 : 1 k podávání NEPA s dexamethasonem nebo kombinace aprepitantu s palonosetronem a dexamethasonem. Efekt NEPA na nauzeu přetrvával přes 6 cyklů chemoterapie bez ztráty účinnosti. Stavu, kdy nebyla zaznamenána žádná významná nauzea, bylo dosaženo u 84–92 % pacientů.
Analýza subpopulace pacientek s gynekologickými (n=130) či plicními (n=231) malignitami ukázala, že podáváním NEPA bylo po chemoterapii založené na cisplatině či karboplatině dosaženo vysoké četnosti NSN. U pacientek s karcinomem prsu (n = 1460) bylo podávání NEPA s dexamethasonem významně superiorní proti palonosetronu s dexamethasonem celkově i v průběhu 4 cyklů chemoterapie. Gynekologické pacientky a pacientky s karcinomem prsu jsou přitom skupinou s vysokým rizikem CINV.
Cílem léčby CINV je v současnosti dosažení stavu žádná nauzea / žádné zvracení. NEPA významně tlumí nauzeu, a to i v průběhu více cyklů HEC a MEC. Možnost podání v 1 dávce zvyšuje compliance. Zvláště přínosná je tato kombinace u gynekologických pacientek a nemocných s karcinomem prsu, které mají vysoké riziko CINV.
(blu)
Zdroje: Bošnjak S. M., Gralla R. J., Schwartzberg L. Prevention of chemotherapy-induced nausea: the role of neurokinin-1 (NK1) receptor antagonists. Support Care Cancer 2017; 25 (5): 1661–1671, doi: 10.1007/s00520-017-3585-z.
