Klinická doporučení pro antiemetickou terapii pacientů léčených karboplatinou jsou nekonzistentní v názoru, zda se mají antagonisté neurokininových receptorů (NK1RA) podávat spolu s antagonisty 5-hydroxytryptaminových receptorů (5HT3RA) a dexamethasonem (DEX). Nedávno publikovaná mezinárodní studie se zaměřila na účinnost antiemetické léčby dexamethasonem a palonosetronem v kombinaci s netupitantem či aprepitantem u těchto pacientů.
Cisplatina je považována za nejvíce emetogenní chemoterapeutickou látku, zvracení se bez antiemetické profylaxe vyskytne téměř u všech léčených pacientů. Odborné společnosti konzistentně doporučují tripletový režim antiemetické profylaxe u léčených pacientů – podání NK1RA, 5HT3RA a DEX. Pacienti léčení cisplatinou rutinně užívají NK1RA s výsledným zvýšením poměru pacientů zcela bez zvracení o 14–22 % ve srovnání s kontrolní populací, která užívá pouze dvojitou (dubletovou) terapii 5HT3RA + DEX. Karboplatina se řadí do skupiny středně emetogenních léčiv a odborné společnosti se neshodují v tom, zda je přidání NK1RA k dubletové terapii pro pacienty přínosné.
NEPA je první fixní perorální antiemetická kombinace obsahující nový vysoce selektivní NK1RA netupitant (300 mg) a farmakologicky a klinicky odlišný 5HT3RA palonosetron (0,5 mg; PALO). NEPA cílí na dvě kritické molekulární dráhy asociované s chemoterapií indukovanou nevolností a zvracením (CINV), a tak poskytuje profylaxi konzistentní s klinickými doporučeními v jedné dávce.
Palonosetron byl pro kombinovanou léčbu zvolen namísto 5HT3RA starší generace díky svým farmakologickým vlastnostem, kardiologickému bezpečnostnímu profilu a prokázané klinické účinnosti. V mechanistických studiích netupitant s palonosetronem vykazovaly synergické účinky v inhibici odpovědi na substanci P. Autoři prezentované studie zkoumali účinnost NEPA u podskupiny nemocných léčených karboplatinou v klinické studii fáze III, a to v kontextu dat o použití aprepitantu (APR) u pacientů na karboplatině.
Analyzována byla data pocházející z mezinárodní multicentrické randomizované dvojitě zaslepené klinické studie fáze III pro podskupinu 196 pacientů léčených karboplatinou. Jednalo se o nemocné ve věku > 18 let s diagnostikovaným maligním tumorem, kteří byli naivní k chemoterapii a indikovaní k podávání opakovaných cyklů chemoterapie.
Pacienti byli náhodně rozděleni (v poměru 3 : 1) k perorálnímu užívání NEPA (300 mg netupitantu + 0,5 mg PALO) nebo APR (125 mg v den 1, 80 mg v den 2–3) a PALO (0,5 mg). Všichni pacienti navíc užívali DEX (12 mg). NEPA, APR a PALO byly podány 60 minut a DEX 30 minut před aplikací chemoterapie (den 1), APR byl dále podáván i ráno ve dnech 2–3.
Hlavním kritériem účinnosti byla úplná odpověď (bez zvracení, bez záchranné medikace) a absence významné nauzey (skóre ≤ 25 na 100mm analogové vizuální škále) během akutní (0–24 hod.) a oddálené (25–120 hod.) fáze a celkové doby (0–120 hod.) od zahájení chemoterapie. Závažnost nauzey byla pacienty hodnocena denně (vždy pro předcházejících 24 hod.) pomocí 100mm analogové vizuální škály. Účinnost byla hodnocena v post hoc analýze pro každý cyklus chemoterapie až do cyklu 4. Bezpečnost byla hodnocena na základě výskytu nežádoucích příhod během léčby.
Ze 196 pacientů léčených karboplatinou bylo celkem 145 pacientů zařazeno do skupiny NEPA a 51 pacientů do skupiny APR + PALO. Charakteristiky pacientů při vstupu do studie byly podobné pro obě skupiny, nicméně větší podíl pacientů s NEPA měl rakovinu plic, zatímco ve skupině APR + PALO bylo více pacientů s rakovinou vaječníků nebo hlavy a krku.
Poměr pacientů s úplnou odpovědí na léčbu i pacientů bez významné nauzey byl vysoký a srovnatelný v obou skupinách během všech 4 analyzovaných cyklů chemoterapie. Podrobné výsledky jsou uvedeny v tabulce níže.
|
|
NEPA
|
APR + PALO
| ||
|
|
Úplná odpověď (% pacientů) |
Bez signifikantní nauzey (% pacientů) |
Úplná odpověď (% pacientů) |
Bez signifikantní nauzey (% pacientů) |
|
Cyklus 1 |
80,0 |
84 |
82,4 |
82 |
|
Cyklus 2 |
90,6 |
88 |
87,5 |
92 |
|
Cyklus 3 |
92,2 |
91 |
87,5 |
83 |
|
Cyklus 4 |
93,4 |
96 |
90,0 |
90 |
Mezi skupinami nebyly pozorovány významné rozdíly v podílu pacientů, kteří zažili závažné nežádoucí příhody nebo příhody vedoucí k vysazení medikace.
Jasné a konzistentní důkazy pozorované v několika studiích hodnotících aprepitant, NEPA a nedávno i rolapitant podporují klinický přínos profylaktického podání NK1RA/5HT3RA/DEX v rámci antiemetické léčby pacientům dostávajících karboplatinu. Přínos tohoto tripletového léčebného režimu byl konzistentní jak v malých, tak ve velkých studiích a též u podskupin pacientů s vyšším rizikem CINV (např. u žen). Míra tohoto přínosu (10–15 %) je srovnatelná s přínosem u pacientů léčených cisplatinou. Data jsou robustní a zahrnují celkem přibližně 1 350 pacientů léčených karboplatinou.
Vzhledem k těmto důkazům by společnosti pro tvorbu klinických doporučení měly zvážit podávání antiemetického tripletu zahrnujícího antagonisty receptorů NK1 i pacientům léčeným karboplatinou.
(este)
Zdroj: Jordan K., Gralla R., Rizzi G., Kashef K. Efficacy benefit of an NK1 receptor antagonist (NK1RA) in patients receiving carboplatin: supportive evidence with NEPA (a fixed combination of the NK1RA, netupitant, and palonosetron) and aprepitant regimens. Support Care Cancer 2016; 24 : 4617–4625, doi: 10.1007/s00520-016-3304-1.
