Přehled lékových skupin užívaných při nevolnosti a zvracení indukovaných chemoterapií

Klasifikace CINV

Pojem CINV zahrnuje nauzeu i zvracení, tyto příznaky se však mohou v souvislosti s chemoterapií vyskytovat také nezávisle na sobě. Častějším symptomem je nauzea. CINV je možné klasifikovat do 5 kategorií:

• akutní CINV, nastupující do 24 hodin od podání chemoterapie,
• pozdní CINV, nastupující za více než 24 hodin a vrcholící den 2.−3. po podání chemoterapie,
• anticipační CINV, vyskytující se ještě před samotným podáním chemoterapie jako důsledek předchozí epizody CINV v souvislosti s jejím podáním,
• průlomová CINV, objevující se i přes adekvátní antiemetickou léčbu,
• refrakterní CINV, vyskytující se perzistentně v navazujících cyklech chemoterapie bez ohledu na adekvátní antiemetickou léčbu.

Patofyziologie CINV

Na patofyziologii CINV se podílí centrální (CNS) i periferní nervový systém (PNS), jednotlivé mechanismy se však u různých kategorií CINV liší. Pro rozvoj akutní CINV jsou zásadní volné radikály generované cytostatiky, které dráždí a poškozují enterochromafinní buňky v gastrointestinálním traktu. Důsledkem dráždění je uvolňování serotoninu, který se váže na receptory 5-HT₃ v aferentních nervových vláknech bloudivého nervu (nervus vagus). Následná nauzea a zvracení je výsledkem stimulace nucleus tractus solitarii a chemoreceptorové spouštěcí zóny v CNS a aktivace reflexu zvracení.

Receptory 5-HT₃ zřejmě mají vliv také na rozvoj pozdní CINV, zásadnější je však v tomto případě role substance P, která se uvolňuje z neuronů v PNS a CNS jako odpověď na podráždění vyvolané cytostatiky. Substance P se váže na receptory pro neurokinin 1 (NK₁) v nucleus tractus solitarii, kde následně spouští reflex zvracení. K integraci jednotlivých podnětů dochází v prodloužené míše. Odlišné patofyziologické mechanismy vedoucí k rozvoji akutní, resp. pozdní CINV jsou podkladem pro odlišnou terapeutickou strategii těchto kategorií.

Podkladem anticipační CINV je podmíněný reflex, který v reakci na senzorický podnět spojený s předchozí epizodou CINV spouští reflexní nauzeu a zvracení. Nejlepší strategií terapie anticipační CINV je předcházení akutní nebo pozdní CINV, jež stojí na jejím počátku.

Farmakoterapie CINV

Farmakologická léčba CINV vychází ze zhodnocení individuálního rizika konkrétního pacienta a režimu chemoterapie. Cílem je profylaxe akutní a pozdní CINV, aby se zamezilo případnému rozvoji anticipační CINV v pozdějších fázích léčby.

Hlavní součástí antiemetické terapie jsou antagonisté receptorů 5-HT₃ a NK₁ v kombinaci s kortikoidy. Méně často se podávají antagonisté dopaminu, atypická antipsychotika či benzodiazepiny.

Antagonisté 5-HT₃ receptorů

Antagonisté serotoninových receptorů 5-HT₃ působí periferně i v CNS. Léčiva první generace (granisetron, ondansetron, dolasetron) mají poločas 3−9 hodin a uplatňují se zejména v léčbě akutní CINV, zatímco palonosetron, zástupce druhé generace s poločasem 40 hodin, je efektivní rovněž v terapii pozdní CINV.

Mezi běžné nežádoucí účinky této skupiny léčiv patří bolesti hlavy, zácpa a elevace jaterních transamináz. Opatrnosti je třeba při podání ondansetronu a dolasetronu pacientům se syndromem dlouhého intervalu QT.

Antagonisté receptorů NK₁ 

Léčiva z této skupiny rovněž působí periferně i centrálně, mechanismem jejich účinku je blokování vazby substance P na receptor NK₁. Obvykle se nepodávají v monoterapii. Řadí se sem aprepitant, fosaprepitant, rolapitant a netupitant. Poslední jmenovaný je dostupný ve fixní kombinaci s palonosetronem pro léčbu akutní i pozdní CINV.

Nežádoucí účinky antagonistů NK₁ jsou mírné a zahrnují nauzeu, únavu, škytavku a průjem. Významné jsou možné lékové interakce v důsledku inhibice CYP3A4, a to u aprepitantu a fosaprepitantu. Aprepitant může zvyšovat plazmatické hladiny dexametazonu, rovněž používaného v antiemetické léčbě, s případnou nutností upravit dávkování dexametazonu. Nasazení aprepitantu a fosaprepitantu u pacientů léčených warfarinem by mělo být doprovázeno pečlivým kontrolováním protrombinového času, a to vzhledem k možnému zvýšení INR v důsledku lékové interakce.

Kortikoidy

Mechanismus antiemetického účinku kortikoidů nebyl zatím detailně popsán, v onkologické léčbě se ale využívají již od 80. let 20. století. Nejčastěji používaným je dexametazon. Nasazuje se do kombinační antiemetické léčby u vysoce rizikových režimů chemoterapie nebo v monoterapii u nízce rizikových kombinací.

Další léčiva

V léčbě anticipační CINV se uplatňují benzodiazepiny, v případě průlomové a refrakterní CINV se uplatňují antagonisté dopaminu (metoklopramid, prochlorperazin). Jejich podávání je spojeno s řadou nežádoucích účinků, nejzávažnějším z nich je rozvoj extrapyramidového syndromu. U průlomové CINV se nasazuje rovněž atypické antipsychotikum olanzapin. Jeho podávání může být spojeno s únavou, sedací, hyperglykémií a průjmem.

Závěr

Profylaxe CINV patří mezi základní cíle onkologické léčby. V současnosti je k dispozici několik různých skupin léčiv, jejichž použití vychází z poznání patofyziologie CINV. V případě těžších forem CINV, u rizikových pacientů a rizikových režimů se používají kombinované antiemetické režimy. Jejich nasazení by mělo vycházet z aktuálních doporučení pro onkologickou léčbu.

(alz)

Zdroj: Adel N. Overview of chemotherapy-induced nausea and vomiting and evidence-based therapies. Am J Manag Care 2017; 23 (14 Suppl.): S259−S265.