Existuje farmakogenetické pozadí chemoterapií indukované nauzey a zvracení (CINV)?

5. 2. 2018

Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení mohou mít taktéž genetické pozadí. Farmakogenetika této komplikace dosud nebyla zcela prozkoumaná, ale přinejmenším existuje několik kandidátních genů, jež by vliv mohly mít. Přinášíme stručný nástin oblastí, které jsou či mohou být zkoumány.

CINV − stále ne zcela vysvětlený problém

Chemoterapií indukovaná nauzea a zvracení (CINV) jsou jedněmi z nejvíce stresujících a obtěžujících nežádoucích účinků onkologické léčby. Jedním z potenciálních faktorů vysvětlujících suboptimální odpověď na podanou antiemetogenní léčbu by tak mohla být i variabilita v genech kódujících enzymy a proteiny, jež hrají roli v účinku antiemetik.

Studie ukázaly, že nauzea a zvracení obecně jsou ovlivněny mimo jiné vrozenými mechanismy. To platí například u nauzey spojené s pohybem či s podáním opioidů. Studií, jež by se zabývaly farmakogenomikou CINV, existuje minimálně. Nejvíce se studuje vliv polymorfismu v genech pro serotoninový receptor, dále metabolismus léčiv a transport léčiv.

Potenciální oblasti výzkumu

Serotoninový receptor 5-HT3 je hlavním cílem prevence a léčby CINV. Byla studována rodina genů HTR3 kódujících podtypy receptoru a některé studie prokázaly varianty v různých podjednotkách. Varianty vedly ke změnám v jejich expresi a vazbě ligandů. Jedna ze studií například ukázala na polymorfismus rs45460698 v promotorové oblasti genu HTR3B, jehož výskyt by mohl částečně vysvětlit terapeutický neúspěch antiemetik. Nicméně bez dalších studií tuto hypotézu nelze jednoznačně potvrdit.

Antagonisté receptorů 5-HT3 jsou do buněk dopravovány skrze dva typy lékových transportérů. Jedním z nich je transportér SLC22A1 (neboli OCT1), jenž je exprimován zejména v játrech. Druhým je pak transportér ABCref-1 (také známý jako MDR1 či P-gp), jenž se vyskytuje v řadě dalších tkání, mimo jiné v oblasti hematoencefalické bariéry. Loss of function varianta genu SLC22A1 vede k vyšším plazmatickým koncentracím ondansetronu či tropisetronu a k nižší incidenci zvracení. Funkční vlastnosti transportérů léků se mohou lišit také dle etnicity.

Antagonisté 5-HT3 jsou také do různé míry metabolizovaní systémem cytochromu P450 (CYP450). U ondansetronu, tropisetronu, dolasetronu a palonosetronu je to zejména skrze izoenzym CYP2D6. Gen CYP2D6 může mít řadu polymorfismů a ty mohou vést k 10–10 000× odlišným aktivitám léků. I to tedy může mít vliv na míru symptomů CINV s ohledem na snížený metabolismus antagonistů u nositelů variant, jež vedou ke špatnému metabolismu léčiv.

U genu pro neurokininový receptor NK1 (TACR1) dosud nejsou známá data, která by se zaměřila na možnou spojitost s CINV.

Genetické varianty mohou měnit rovněž farmakokinetiku a farmakodynamiku protinádorových léčiv a potažmo tak ovlivňovat náchylnost k CINV.

Naděje do budoucna

I přes probíhající výzkum a studium mnoha potenciálních genů a polymorfismů, jež mohou být s CINV spojeny, zatím neexistuje dostatečné vysvětlení pro pozorované interindividuální rozdíly v náchylnosti k CINV. Jelikož se snižují ceny sekvenování, je možné, že v blízké budoucnosti budou známa data, která v klinické praxi budou pomáhat predikovat výskyt a závažnost CINV u jednotlivých onkologických pacientů.

(eza)

Zdroj: Sugino S., Janicki P. K. Pharmacogenetics of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Pharmacogenomics 2015; 16 (2): 149–160, doi: 10.2217/pgs.14.168.



Štítky
Hematologie a transfuzní lékařství Onkologie
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se