Specifická léčba při ATTR kardiomyopatii funguje. O to zásadnější je diagnostikovat ji správně a včas

Na diagnózu ATTR je třeba myslet

„Transthyretinová amyloidóza je něco, co nás v kardiologii opravdu překvapilo. Díky dostupnosti diagnostických metod jsme zjistili, že pacientů, kteří trpí touto chorobou, je daleko více, než jsme se domnívali,“ podotkl v úvodu předseda ČKS prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., který sympoziu předsedal společně s 1. místopředsedou ČKS prof. MUDr. Milošem Táborským, Ph.D., MBA.

Klinický obraz

Klinické obrazy transthyretinové amyloidózy (ATTR) myokardu přiblížil MUDr. Miloš Kubánek, Ph.D., z Kliniky kardiologie IKEM v Praze. Jak uvedl, je podmíněna nestabilitou tetramerů plazmatické bílkoviny transthyretinu s následným vytvářením depozit amyloidních fibril v myokardu. V Česku se vyskytuje především její tzv. senilní forma, moderněji označovaná ATTR wild-type (ATTR wt), při níž má gen pro transthyretin normální strukturu a za příčinu nestability tetrameru je povazováno stárnutí organismu. Rizikovou skupinou pro ATTR wt tvoří muži starší 70 let, mezi nimiž se také vyskytuje nejčastěji. Na tomto místě dr. Kubánek připojil kazuistiku ze svého pracoviště – případ 79letého muže zařazeného do studie ATTR-ACT, na jehož příkladu demonstroval účinnost specifické léčby ATTR tafamidisem (jmenované studii i specifické léčbě se posléze věnoval další přednášející).

Mezi hlavní kardiální projevy ATTR se řadí srdeční selhání, ale i aortální stenóza, fibrilace síní (FiS) či atrioventrikulární blokáda (AVB). Mohou se kombinovat a každá z nich se může podílet na zhoršení klinického stavu pacienta. Je-li tedy pacient například hospitalizován s některou z těchto diagnóz, je důležité mít na paměti i senilní ATTR, aby nedošlo ke zbytečné prodlevě v diagnostice. Důležitým znakem ATTR je FiS – největší výskyt je zaznamenán u senilní formy.

Podezření na transthyretinovou kardiomyopatii zvyšují extrakardiální projevy: přítomnost syndromu karpálních tunelů, ruptura distální šlachy bicepsu, stenóza míšního kanálu bederní páteře nebo neuropatie.

Prevalence FiS a riziko tromboembolie u ATTR wt

Dále dr. Kubánek upozornil na zajímavou retrospektivní práci z Pittsburské univerzity, která posuzovala data 285 osob referovaných k vyloučení ATTR. Z nich mělo senilní formu ATTR 77 (27 %) probandů. Ukázalo se, že mezi nemocnými se senilní ATTR byl velmi vysoký výskyt FiS (anamnesticky či podle klidového EKG), a sice 88 %, zatímco z osob s negativním Tc-99m PYP skenem mělo FiS jen 39 % (p < 0,01).

Míra užívání antikoagulační léčby byla v obou skupinách podobná (96 vs. 93 %). U pacientů s ATTR wt a FiS měli dokonce nižší skóre CHA₂DS₂-VASc než kontrolní skupina se samotnou FiS (4,7 ± 1,4 vs. 5,4 ± 1,2; p = 0,001). Ovšem incidence tromboembolických (TE) příhod byla při ATTR wt a FiS oproti kontrolám s FiS dvojnásobná (36,8 vs. 19,5 %; poměr rizik [HR] 2,03; p = 0,02). Průměrná doba sledování činila cca 3,5 roku. Senilní ATTR tak tvořila nezávislý prediktor TE (HR 2,40; p = 0,02), a to i po zohlednění skóre CHA₂DS₂-VASc, hladiny sérového kreatininu a indexu objemu levé síně (LAVI).

ATTR kardiomyopatie – diagnostika

Diagnostice transthyretinové srdeční amyloidózy se věnoval prof. MUDr. Tomáš Paleček, Ph.D., z Centra pro choroby myokardu a perikardu při 2. interní klinice – klinice kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

V rámci diagnostiky by měly být zohledněny klinický obraz, výsledky zobrazovacích vyšetření s akcentací echokardiografie a scintigrafie, případně magnetické rezonance (která poskytuje důležité informace z hlediska tkáňové charakteristiky), dále EKG, laboratorní nálezy (FLC; imunoelektroforéza; natriuretické peptidy – při amyloidóze srdce jsou výrazně zvýšené hladiny BNP a NT-proBNP, disproporční vůči tíži srdečního selhání; chronická mírná elevace troponinu I). Biopsie myokardu je indikovaná teprve v případě, že nálezy získané neinvazivními vyšetřeními jsou nejasné.

Klíčová role echokardiografie

Zásadní iniciální zobrazovací metodu v diagnostice TTR srdeční amyloidózy představuje echokardiografie. Stěžejním znakem infiltrace amyloidními fibrilami je zesílení stěny nezvětšené levé komory (LK; > 12 mm, „pseudohypertrofie“), typicky difuzní nebo koncentrické. Může být přítomné asymetrické zesílení komorového septa (u ATTR wild-type). Ejekční frakce (EF) může být i zachovaná, zhruba u 30 % pacientů bývá hraniční. Časnou známkou amyloidové kardiomyopatie (KMP) je snížená longitudinální kontrakce stěn LK i při zachované EF (!).

Další informační přínos má deformační analýza, globální longitudinální systolický strain (GLS) LK (i při zachovalé nebo hraniční EF). Podle práce publikované před 4 lety (Pagourelias et al., Circ Imag 2017) ukazuje poměr EF ku GLS (EFSR) > 4,1 v diferenciální diagnostice zesíleného myokardu levé komory na amyloidovou KMP, a to s vysokou senzitivitou (89,7 %) i specificitou (91,7 %).

V deformační analýze myokardu LK je patrný též tzv. fenomén ušetření hrotu (relative apical sparing).

Echokardiograficky je přítomna diastolická dysfunkce LK, zprvu lehká, přechází však ve střední a těžkou. Absence restriktivního plnění LK neznamená absenci amyloidové KMP.

Dále lze u pacienta s TTR srdeční amyloidózou echokardiograficky vidět dilataci síní (levé nebo obou), zesílení stěny pravé komory, interatriálního septa, stěny síní, cípů AV chlopní, malý perikardiální výpotek.

EKG

Elektrokardiograficky jsou pro amyloidózu srdce typické nízká voltáž QRS v končetinových svodech (≤ 5 mm) a „pseudoinfarktový“ obraz (pseudoIM) v hrudních svodech. Nízká voltáž se vyskytuje cca v 50–60 % případů AL amyloidózy, u 40 % pacientů s ATTR wt a 25 % osob s hereditární ATTR; pseudoIM obraz u 70 % případů AL amyloidózy a 60 % pacientů s ATTR.

Až u 50 % pacientů je přítomna disproporce mezi normální/sníženou voltáží QRS a echokardiografickým nálezem zesílení stěn LK (!).

Velmi často EKG u ATTR wild-type ukazuje AV blokádu, poruchy nitrokomorového vedení, fibrilaci síní.

TTR srdeční amyloidóza – co mít na paměti

• Zesílení stěn LK a další suspektní echokardiografické nálezy.
• Klinický scénář (srdeční selhání, arytmie, aortální stenóza).
• Extrakardiální manifestace: syndrom karpálního tunelu, spontánní ruptura m. biceps, spinální stenóza (ATTR wt)/polyneuropatie (ATTRm).
• Disproporce ve vztahu k normální/nízké voltáži QRS.
• AV blokády, kardiostimulace, LAHB/LBB, FiS.
• MRI: typický vzorec LGE, ↑ T1 relaxační čas.
• Zvýšené hladiny BNP/NT-proBNP neodpovídající tíži srdečního selhání.

Algoritmus pro diagnózu srdeční amyloidózy

Při podezření na amyloidovou kardiomyopatii, resp. srdeční amyloidózu (na základě echo + dalších klinických a laboratorních nálezů, EKG, red flags klinického obrazu) je indikované laboratorní vyšetření přítomnosti monoklonálního proteinu (AL amyloidózy): poměr volných lehkých řetězců (FLC) κ/λ, imunoelektroforéza (IELFO) séra, eventuálně moči. Dále se postupuje podle jeho výsledků:

• Normální poměr FLC a absence M-komponenty (negativita M-proteinu) → podezření na ATTR → DPD scintigrafie (či jiný kostní sken):
  • DPD sken stupně 2 či 3 potvrzuje ATTR (ATTR wt a ATTRm rozliší genetické vyšetření);
  • DPD sken stupně 0 či 1 je považován za nejasný výsledek a měla by být provedena biopsie myokardu, eventuálně i další vyšetření (např. MRI).
• Abnormální poměr FLC a přítomnost M-komponenty (pozitivita M-proteinu) → podezření na AL → hematologické vyšetření (trepanobiopsie, extrakardiální biopsie aj.) – to potvrdí nebo nepotvrdí AL (pokud nepotvrdí, přistupuje se k biopsii myokardu, popř. dalším vyšetřením, např. MRI).

Závěr

Normální poměr FLC κ/λ + absence M-proteinu při IELFO prakticky jistě vylučuje AL amyloidózu, v kombinaci s pozitivitou DPD skenu stupně 2 a 3 umožňují jasnou neinvazivní diagnózu ATTR srdce. Takto prokázaná ATTR neinvazivními metodami je dostačující, není nutný i průkaz bioptický (!).

Tafamidis – specifická léčba pacientů s ATTR kardiomyopatií

Po mnoha letech nespecifické a podpůrné léčby ATTR je k dispozici léčba specifická, jejíž účinnost, bezpečnost a dobrou tolerabilitu prokázala studie ATTR-ACT. Ve své přednášce se na toto téma zaměřil doc. MUDr. Jan Krejčí, Ph.D., z I. interní kardioangiologické kliniky LF MU a FN u sv. Anny v Brně.

Mechanismus účinku

Autor sdělení nejprve připomněl, že transthyretin je tetramer s vazebnými místy pro thyroxin a protein vázající retinol (RBP)/vitamin A. A že transthyretinová srdeční amyloidóza je způsobena vznikem depozit amyloidových fibril transthyretinu v myokardu. Tafamidis se s vysokou afinitou váže na vazebná místa transthyretinu pro thyroxin, čímž jej stabilizuje, brání disociaci tetrameru a vzniku monomerů, toxických meziproduktů a amyloidních fibril. 

Studie ATTR-ACT

Mezinárodní multicentrická randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie fáze III ATTR-ACT hodnotila účinky tafamidisu na souboru 441 pacientů s transthyretinovou srdeční amyloidózou. Probandi byli rozděleni do 3 ramen a v poměru 2 : 1 : 2 dostávali po dobu 30 měsíců buď tafamidis 80 mg, nebo tafamidis 20 mg, případně placebo.

V primární analýze byla porovnávána sdružená data z obou ramen léčených tafamidisem (n = 264) oproti placebové větvi (n = 177) (p < 0,001). Léčba tafamidisem byla spojena s nižší mortalitou z jakékoliv příčiny (29,5 vs. 42,9 %; poměr rizik [HR] 0,70) a o 32 % nižší mírou hospitalizací z kardiovaskulárních (KV) příčin.

Ve 30. měsíci byla u subjektů, kteří užívali aktivní léčbu, v porovnání s placebovou větví doloženy také lepší výsledky v testu 6minutové chůze (6MWT; p < 0,001) a dotazníku KCCQ-OS (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire – Overall Summary; p < 0,001) týkajícího se kvality života.

Výskyt a typ nežádoucích příhod byl v obou skupinách podobný.

Nová data – výsledky dlouhodobého prodloužení

V letošním roce byla publikována nová data, jež přinesla dlouhodobá otevřená extenze studie ATTR-ACT. Ta například hodnotila dávkování tafamidisu. Ukázalo se, že ve skupině, která dostávala 80 mg tafamidisu, bylo výrazně více pacientů, u nichž došlo k poklesu hodnoty NT-proBNP, než ve skupině užívající slabší dávku (u 45,5 % pacientů na 80 mg vs. 23,3 % na 20 mg). Analýza studie ATTR-ACT dohromady s její otevřenou extenzí doložila signifikantně větší benefit v ukazateli přežití při podávání 80miligramového tafamidisu oproti 20miligramovému (p = 0,0374). Incidence nežádoucích příhod byla v obou aktivně léčených ramenech obdobná jako v placebovém.

Tafamidis v obou dávkách u pacientů s ATTR kardiomyopatií účinně snížil mortalitu a hospitalizace z KV důvodů. Poznatek, že s větší dávkou tafamidisu bylo spojeno delší přežití bez výskytu obav z bezpečnosti léčby ve vztahu k dávce, podporuje myšlenku, že optimální (terapeutickou) dávkou tohoto přípravku by mělo být 80 mg.

Další analýzy zjišťovaly, zda existuje rozdíl mezi výsledky u pacientů s hereditární ATTR (s mutací v genu pro transthyretin, ATTRm) a u nemocných se senilní ATTR (ATTR wild-type). Studie se účastnilo 335 pacientů s ATTR wt (201 léčených tafamidisem, 134 v placebové větvi) a 106 s ATTRm (63 dostávalo tafamidis, 43 placebo). Pacienti s ATTR wt měli méně pokročilé onemocnění při vstupu do studie a menší míru progrese onemocnění během studie. Snížení mortality z jakékoliv příčiny a zlepšení výsledku 6MWT u pacientů léčených tafamidisem oproti nemocným užívajícím placebo nezávisely na podtypu nemoci – u probandů s ATTRm byl obdobný jako u jedinců s ATTR wt. Lze shrnout, že efekt tafamidisu při ATTR wt a ATTRm je podobný, ačkoliv prognóza ATTRm je celkově horší.

Závěr

Tafamidis je první a v současnosti stále jediný schválený lék vycházející z EBM pro léčbu transthyretinové srdeční amyloidózy. U pacientů s touto diagnózou snižuje morbiditu i mortalitu, k maximalizaci jeho účinku je však nutné zahájit terapii včas, což podtrhuje nutnost včasné diagnostiky ATTR kardiomyopatie.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz