Bez léčby má ATTR-FAP přirozeně 3 základní stadia. Prvním je bolestivá senzitivní polyneuropatie, jež se projevuje neuropatickou bolestí, přičemž možnost samostatné chůze je zachována. Ve 2. stadiu dochází k progresivnímu postižení chůze (chabá paraparéza DK a ztráta taktilního čití; k chůzi je nutná berle nebo hůl). Dosud neléčitelné je 3. stadium, kdy je pacient již upoután na lůžko nebo invalidní vozík s celkovou slabostí, podvýživou, kachexií a inkontinencí. „Pro léčbu připadají v úvahu pacienti s lehkým postižením, to znamená v 1. stadiu,“ upřesnil MUDr. Mazanec. „U 2. stadia je v současné době ještě možné zahájit léčbu patisiranem. Největší zkušenosti jsou s pacienty s transplantací jater nebo kombinovanou transplantací jater a srdce nebo jater a ledvin.“
Z těchto důvodů je plánován projekt screeningu, jehož smyslem je zachytit tyto pacienty brzy, aby u nich bylo ještě možno nasadit dnes dostupnou farmakoterapii, v jejímž rámci dnes máme k dispozici tři preparáty (viz tab.). V případě, že se jedná o nemocné na vozíku nebo s oboustrannou oporou, už na ni totiž bohužel nedosáhnou. V takových případech zbývá pouze symptomatická léčba.
Tab. Aktuální možnosti farmakoterapie ATTR
|
Léčivo |
Mechanismus |
Způsob podání |
hATTR neuropatie |
hATTR kardiomyopatie |
wtATTR kardiomyopatie |
|
tafamidis |
stabilizace TTR |
p.o. 1× denně |
1. stadium |
61 mg/den |
61 mg/den |
|
inotersen |
tlumení (silencing) TTR |
s.c. 1× týdně |
1.+2. stadium | ||
|
patisiran |
tlumení (silencing) TTR |
i.v. 1× za 3 týdny |
1.+2. stadium |
„Připomíná to příběh Pompeho nemoci. Hledáme pacienty, kteří by na území Česka měli být − podle publikovaných dat asi 50 případů, ale nejsou,“ konstatoval MUDr. Mazanec s tím, že v zemích Evropské unie činí prevalence tohoto onemocnění cca 5 na 1 milion a incidence cca 0,3 na 1 milion osob. „Příčiny mohou být velmi různé. My samozřejmě tím, že o těchto lidech zatím nevíme, neznáme jejich profily. Nemůžeme proto dát přesnější informace – jaká je variabilita, penetrance, jak se ta nemoc konkrétně projevuje,“ podotkl přednášející. O něco přesnější informace se však v uplynulých 2 letech neurologům přece jenom podařilo nasbírat – a právě jejich prezentace účastníkům sympozia byla cílem autora sdělení. „Po zkušenostech, které máme, se dá říct, že pořád zůstává velmi důležitým momentem správně odebraná rodinná anamnéza. Pacienty s nejasnými formami a s podezřením musíme řádně vyzpovídat,“ zdůraznil.
V jaké věkové kategorii pacienty s ATTR hledat? Zkušenosti ze světa ukazují, že se lze setkat s pacienty ve dvou věkových skupinách – s časným nástupem (early onset), jenž bývá nejčastěji okolo 30 let věku, a pozdním nástupem, jenž se dostavuje nejčastěji mezi 50. a 60. rokem, ale i ve vysokém věku (70–80 let i více). ATTR s pozdním nástupem bude podle slov MUDr. Mazance v České republice pravděpodobnější. „Předpokládáme, že u nás se bude jednat o pacienty s pozdním nástupem nemoci, tedy především seniory, u nichž už samozřejmě může být více příčin neuropatie.“
Amyloidózy obecně představují heterogenní skupinu různých poruch, jež nakonec vedou k tvorbě patologické bílkoviny – amyloidu. Hlavním předmětem sympozia byla ATTR-FAP, kromě této dědičné formy nemoci ovšem existuje i wild-type transthyretinová amyloidóza (wtATTR), starším názvem senilní sekundární amyloidóza (SSA), která je nefamiliární a postihuje seniory od 65 let.
Určitá vodítka pro klinickou praxi však již přece jenom k dispozici máme. Dnes se o ATTR hovoří jako o takzvané protein misfolding disease – jde o skupinu chorob, jež jsou spojené se špatnou konstrukcí proteinu, který ztrácí své prostorové uspořádání. Patogeneze je asociovaná s genem TTR, který kóduje protein transthyretin. Veškeré typy léčby vycházejí z toho, že tento gen funguje jako hlavní transportér hormonu štítné žlázy thyroxinu a proteinu, který je zapojený do transportu vitaminu A. Patogeneze je tak poměrně jasná – vlivem různých mutací, kterých je v tomto genu popsáno už více než 150, se tvoří různé agregáty jednotlivých monomerů a výsledkem je ukládání amyloidogenních fibril v mezibuněčné hmotě různých orgánů – ledvin, jater, nervového systému, očí; ve výsledku je to tudíž multiorgánové onemocnění.
Právě multiorgánové poruchy jsou kamenem úrazu, neboť mohou diagnostiku ATTR-FAP komplikovat. Symptomy se mohou u jednotlivých osob s diagnózou ATTR-FAP dosti lišit, a to i v rámci jedné rodiny. Pacienti mají různé klinické příznaky, počínaje neurologickými na jedné straně spektra až po kardiologické na straně druhé a mezi tím jsou různé kombinace různých orgánových poruch. I samotné neurologické příznaky jsou navíc velmi rozmanité: V periferním nervovém systému od neuropatické bolesti či poruch chůze až po různé projevy autonomní dysfunkce, jako je ortostatická hypotenze nebo erektilní dysfunkce. A zároveň může být postižena CNS.
Dále tito pacienti budou mít s vysokou pravděpodobností ještě nějaké další orgánové postižení. Nejčastěji to bývá kardiomyopatie (cca v 60 % případů), ale může se jednat i o postižení ledvin nebo očí. U 15 % pacientů s ATTR se může objevit sklivcový zákal nebo obstrukce slzného kanálku, která může vyústit v glaukom s otevřeným úhlem. Přítomné bývají rovněž gastrointestinální poruchy: diarea, obstipace, střídavé epizody průjmu a obstipace, nevysvětlitelné hubnutí i předčasná sytost.
V diferenciální diagnostice lze vycházet z faktu, že před sebou máme pacienta s idiopatickou progresivní axonální motorickou a senzitivní neuropatií. Měli bychom přesně znát rodinnou anamnézu, zeptat se na příznaky autonomní dysfunkce i na jiné orgánové problémy, nepodceňovat syndrom karpálního tunelu a příznaky kardiální, renální a oční. Důležitým momentem je rovněž neúspěšná snaha o léčbu pacienta s paraparézou nebo kvadruparézou. Přednášející však upozornil, že pozitivní rodinná anamnéza není pravidlem. Na druhou stranu u ATTR-FAP existuje systém varovných symptomů, tzv. red flags, jež představují užitečné vodítko (např. Conceição et al., 2016).
Současný diagnostický algoritmus ATTR-FAP, který se ukazuje jako reálný i v našich podmínkách, shrnul MUDr. Mazanec následovně:
Jak má vypadat screening presymtomatických přenašečů ATTR, nebylo podle MUDr. Mazance dlouho jasné. Panel expertů z mezinárodní skupiny ATTReuNET vytvořil určité doporučené postupy pro transthyretinovou amyloidovou neuropatii (Obici et al., 2016). Z nich vyplývá, že poradenství by mělo být poskytováno osobám starším 18 let, a to na žádost pacienta, a mělo by být mezioborové. „Nemělo by to být jen o sdělení presymptomatického přenašečství, ale s těmi lidmi by mělo být pracováno i nadále,“ zdůraznil autor sdělení.
Jako důležité při screeningu vyzdvihl klinické symptomy, podrobné neurofyziologické testy, kardiologická vyšetření (ECHO, MIBG sken), korneální konfokální mikroskopii a elektrochemické vyšetření potních žláz Sudoscan i funkční vyšetření autonomního nervového systému. Z toho je patrné, že takový screening lze provádět jen ve specializovaných centrech, kde je možná takto rozsáhlá mezioborová spolupráce.
A kdy se jeví optimální pacienty do screeningu zařazovat? Ve zmíněném odborném konsenzu je doporučeno vycházet z věku indexového pacienta, který byl v dané rodině odhalen. Vyšetření presymptomatických přenašečů by mělo probíhat 1× za 6 měsíců.
V pokročilé fázi přípravy je screeningový program. Přednášející na závěr shrnul klíčové aspekty pro jeho realizaci v terénu:
Znamená to, že do plánovaného screeningového programu by měly být zapojeny běžné neurologické ambulance a EMG laboratoře. O spolupráci a součinnost budou neurologové požádáni, jakmile bude screeningový program připraven.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
