Bez léčby má ATTR-FAP přirozeně 3 základní stadia. Prvním je bolestivá senzitivní polyneuropatie, jež se projevuje neuropatickou bolestí, přičemž možnost samostatné chůze je zachována. Ve 2. stadiu dochází k progresivnímu postižení chůze (chabá paraparéza DK a ztráta taktilního čití; k chůzi je nutná berle nebo hůl). Dosud neléčitelné je 3. stadium, kdy je pacient již upoután na lůžko nebo invalidní vozík s celkovou slabostí, podvýživou, kachexií a inkontinencí. „Pro léčbu připadají v úvahu pacienti s lehkým postižením, to znamená v 1. stadiu,“ upřesnil MUDr. Mazanec. „U 2. stadia je v současné době ještě možné zahájit léčbu patisiranem. Největší zkušenosti jsou s pacienty s transplantací jater nebo kombinovanou transplantací jater a srdce nebo jater a ledvin.“

Z těchto důvodů je plánován projekt screeningu, jehož smyslem je zachytit tyto pacienty brzy, aby u nich bylo ještě možno nasadit dnes dostupnou farmakoterapii, v jejímž rámci dnes máme k dispozici tři preparáty (viz tab.). V případě, že se jedná o nemocné na vozíku nebo s oboustrannou oporou, už na ni totiž bohužel nedosáhnou. V takových případech zbývá pouze symptomatická léčba.

Tab.  Aktuální možnosti farmakoterapie ATTR

Kde pátrat po dosud nerozpoznaných případech ATTR-FAP

„Připomíná to příběh Pompeho nemoci. Hledáme pacienty, kteří by na území Česka měli být −⁠ podle publikovaných dat asi 50 případů, ale nejsou,“ konstatoval MUDr. Mazanec s tím, že v zemích Evropské unie činí prevalence tohoto onemocnění cca 5 na 1 milion a incidence cca 0,3 na 1 milion osob. „Příčiny mohou být velmi různé. My samozřejmě tím, že o těchto lidech zatím nevíme, neznáme jejich profily. Nemůžeme proto dát přesnější informace –⁠ jaká je variabilita, penetrance, jak se ta nemoc konkrétně projevuje,“ podotkl přednášející. O něco přesnější informace se však v uplynulých 2 letech neurologům přece jenom podařilo nasbírat –⁠ a právě jejich prezentace účastníkům sympozia byla cílem autora sdělení. „Po zkušenostech, které máme, se dá říct, že pořád zůstává velmi důležitým momentem správně odebraná rodinná anamnéza. Pacienty s nejasnými formami a s podezřením musíme řádně vyzpovídat,“ zdůraznil.

V jaké věkové kategorii pacienty s ATTR hledat? Zkušenosti ze světa ukazují, že se lze setkat s pacienty ve dvou věkových skupinách –⁠ s časným nástupem (early onset), jenž bývá nejčastěji okolo 30 let věku, a pozdním nástupem, jenž se dostavuje nejčastěji mezi 50. a 60. rokem, ale i ve vysokém věku (70–80 let i více). ATTR s pozdním nástupem bude podle slov MUDr. Mazance v České republice pravděpodobnější. „Předpokládáme, že u nás se bude jednat o pacienty s pozdním nástupem nemoci, tedy především seniory, u nichž už samozřejmě může být více příčin neuropatie.“

Poměrně jasná patogeneze

Amyloidózy obecně představují heterogenní skupinu různých poruch, jež nakonec vedou k tvorbě patologické bílkoviny –⁠ amyloidu. Hlavním předmětem sympozia byla ATTR-FAP, kromě této dědičné formy nemoci ovšem existuje i wild-type transthyretinová amyloidóza (wtATTR), starším názvem senilní sekundární amyloidóza (SSA), která je nefamiliární a postihuje seniory od 65 let.

Určitá vodítka pro klinickou praxi však již přece jenom k dispozici máme. Dnes se o ATTR hovoří jako o takzvané protein misfolding disease –⁠ jde o skupinu chorob, jež jsou spojené se špatnou konstrukcí proteinu, který ztrácí své prostorové uspořádání. Patogeneze je asociovaná s genem TTR, který kóduje protein transthyretin. Veškeré typy léčby vycházejí z toho, že tento gen funguje jako hlavní transportér hormonu štítné žlázy thyroxinu a proteinu, který je zapojený do transportu vitaminu A. Patogeneze je tak poměrně jasná –⁠ vlivem různých mutací, kterých je v tomto genu popsáno už více než 150, se tvoří různé agregáty jednotlivých monomerů a výsledkem je ukládání amyloidogenních fibril v mezibuněčné hmotě různých orgánů –⁠ ledvin, jater, nervového systému, očí; ve výsledku je to tudíž multiorgánové onemocnění.

Rozmanitá symptomatologie

Právě multiorgánové poruchy jsou kamenem úrazu, neboť mohou diagnostiku ATTR-FAP komplikovat. Symptomy se mohou u jednotlivých osob s diagnózou ATTR-FAP dosti lišit, a to i v rámci jedné rodiny. Pacienti mají různé klinické příznaky, počínaje neurologickými na jedné straně spektra až po kardiologické na straně druhé a mezi tím jsou různé kombinace různých orgánových poruch. I samotné neurologické příznaky jsou navíc velmi rozmanité: V periferním nervovém systému od neuropatické bolesti či poruch chůze až po různé projevy autonomní dysfunkce, jako je ortostatická hypotenze nebo erektilní dysfunkce. A zároveň může být postižena CNS.

Dále tito pacienti budou mít s vysokou pravděpodobností ještě nějaké další orgánové postižení. Nejčastěji to bývá kardiomyopatie (cca v 60 % případů), ale může se jednat i o postižení ledvin nebo očí. U 15 % pacientů s ATTR se může objevit sklivcový zákal nebo obstrukce slzného kanálku, která může vyústit v glaukom s otevřeným úhlem. Přítomné bývají rovněž gastrointestinální poruchy: diarea, obstipace, střídavé epizody průjmu a obstipace, nevysvětlitelné hubnutí i předčasná sytost.

Vodítko pro diagnostiku

V diferenciální diagnostice lze vycházet z faktu, že před sebou máme pacienta s idiopatickou progresivní axonální motorickou a senzitivní neuropatií. Měli bychom přesně znát rodinnou anamnézu, zeptat se na příznaky autonomní dysfunkce i na jiné orgánové problémy, nepodceňovat syndrom karpálního tunelu a příznaky kardiální, renální a oční. Důležitým momentem je rovněž neúspěšná snaha o léčbu pacienta s paraparézou nebo kvadruparézou. Přednášející však upozornil, že pozitivní rodinná anamnéza není pravidlem. Na druhou stranu u ATTR-FAP existuje systém varovných symptomů, tzv. red flags, jež představují užitečné vodítko (např. Conceição et al., 2016).

Současný diagnostický algoritmus ATTR-FAP, který se ukazuje jako reálný i v našich podmínkách, shrnul MUDr. Mazanec následovně:

• Varovné klinické symptomy (red flags): progredující axonální neuropatie, syndrom karpálního tunelu u lidí, kteří k jeho vzniku nemají důvod, autonomní dysfunkce.
• Neurofyziologické testy: v ČR poměrně dobře dostupná EMG; testy autonomního nervového systému provádějí FN Motol a FN Brno.
• Kardiální ^99mTc-DPD/¹²³I-MIBG sken ukazující sympatickou denervaci srdce (je dostupný ve fakultních nemocnicích) + echokardiografie.
• Ve vybraných případech biopsie k průkazu amyloidu: v našich podmínkách se nabízejí biopsie periferního nervu, jejich validitu nicméně přednášející vyhodnotil jako cca 80% a poznamenal, že jsou nahrazovány biopsiemi slinné žlázy.
• Genetická diagnostika –⁠ sekvenování genu TTR pro definitivní potvrzení diagnózy.

Screening presymptomatických přenašečů −⁠ nová naděje

Jak má vypadat screening presymtomatických přenašečů ATTR, nebylo podle MUDr. Mazance dlouho jasné. Panel expertů z mezinárodní skupiny ATTReuNET vytvořil určité doporučené postupy pro transthyretinovou amyloidovou neuropatii (Obici et al., 2016). Z nich vyplývá, že poradenství by mělo být poskytováno osobám starším 18 let, a to na žádost pacienta, a mělo by být mezioborové. „Nemělo by to být jen o sdělení presymptomatického přenašečství, ale s těmi lidmi by mělo být pracováno i nadále,“ zdůraznil autor sdělení.

Jako důležité při screeningu vyzdvihl klinické symptomy, podrobné neurofyziologické testy, kardiologická vyšetření (ECHO, MIBG sken), korneální konfokální mikroskopii a elektrochemické vyšetření potních žláz Sudoscan i funkční vyšetření autonomního nervového systému. Z toho je patrné, že takový screening lze provádět jen ve specializovaných centrech, kde je možná takto rozsáhlá mezioborová spolupráce.

A kdy se jeví optimální pacienty do screeningu zařazovat? Ve zmíněném odborném konsenzu je doporučeno vycházet z věku indexového pacienta, který byl v dané rodině odhalen. Vyšetření presymptomatických přenašečů by mělo probíhat 1× za 6 měsíců.

Možnosti zapojení neurologických ambulancí

V pokročilé fázi přípravy je screeningový program. Přednášející na závěr shrnul klíčové aspekty pro jeho realizaci v terénu:

1. Rodinná anamnéza + klinické symptomy (red flags).
2. Elektromyografie –⁠ axonální senzitivní a motorická neuropatie/syndrom karpálního tunelu.
3. Test suché kapky krve (DBS) v neurologické ambulanci nebo EMG laboratoři.
4. Bude-li DBS negativní –⁠ další diagnostické testy k objasnění etiologie polyneuropatie v neurologických ambulancích a EMG laboratořích.
5. Bude-li DBS pozitivní –⁠ odeslání pacienta do neuromuskulárních center ERN (European Reference Network) ve FN Motol nebo FN Brno, jež mohou zajistit molekulárně genetický test.
6. DNA vyšetření genu TTR.

Znamená to, že do plánovaného screeningového programu by měly být zapojeny běžné neurologické ambulance a EMG laboratoře. O spolupráci a součinnost budou neurologové požádáni, jakmile bude screeningový program připraven.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz