Amyloidóza způsobená mutací genu pro transthyretin (ATTRv – variant ATTR; srov. ATTRwt – wild type ATTR) se manifestuje ukládáním obtížně rozpustných depozit – amyloidu – v mezibuněčných prostorech mnoha tkání a orgánů a způsobuje tak poruchu jejich funkce až selhání. Fyziologicky je protein transthyretin (TTR) produkovaný játry, choroidálním plexem a sítnicí. Účastní se přenosu thyroxinu (T4) v plazmě a cerebrospinální tekutině a také hraje roli v transportu vitaminu A. Mutace v genu pro TTR jsou typicky bodové a dosud jich bylo popsáno více než 130.
V patogenezi onemocnění hraje dominantní roli destabilizace nativního tetrameru transthyretinu do monomerů, které mají amyloidogenní potenciál – získají abnormální fibrilární strukturu a vlastnost vytvářet komplexní depozita spolu s dalšími přídatnými molekulami a formovat tak amyloid. Ukládání amyloidu probíhá v různých tkáních, přičemž fenotyp onemocnění do značné míry závisí na konkrétním typu mutace. Na jedné straně spektra je neurologické onemocnění (familiární amyloidová polyneuropatie) a na straně druhé kardiologický fenotyp (familiární amyloidová kardiopatie). Většina mutačních variant však má projevy jak neurologické, tak kardiologické.
Heterogenita v penetranci onemocnění i fenotypu značně ztěžuje včasný záchyt této nemoci. V zemích, kde se jedná o endemickou chorobu, je úspěšnost diagnostiky mnohonásobně vyšší než v oblastech s ojedinělým výskytem.
Dle literárních údajů si správnou diagnózu ATTRv vyslechne pouze 35 % pacientů během 6 měsíců od první návštěvy ordinace, mnoho z nich navíc předtím navštíví i více než 5 lékařů!
Vzhledem k tomu, že ATTRv vykazuje autosomálně dominantní dědičnost, je záchyt i jediného pacienta zcela zásadní pro všechny jeho příbuzné v 1. linii, kteří tak mohou být pravidelně sledováni a v případě propuknutí nemoci zahájí léčbu neprodleně.
Celosvětově nejčastější typ mutace – V30M – má dominantně neurologický fenotyp a jako endemické onemocnění se vyskytuje např. v Portugalsku a Brazílii (kde má typicky časný nástup nemoci okolo 33 let věku, tzv. early-onset) nebo ve Švédsku či Japonsku, kde se stejně jako v neendemických oblastech první projevy u nemocných dostavují ve vyšším věku, přibližně okolo 60. roku (tzv. late-onset).
Neuropatie u ATTRv je přirovnávána k chameleonovi, a proto je její správná diagnostika v časných stadiích obtížná. Mezi nejběžnější projevy patří:
Pacienti však mohou mít také celkové nespecifické příznaky, jako je nevysvětlitelný úbytek hmotnosti, nebo příznaky z postižení jiných systémů, např. srdeční symptomatologie, oční poruchy či renální postižení (proteinurie, selhání ledvin). Postižení srdce se u nemocných projeví běžně jako ortopnoe, paroxysmální noční dyspnoe, únava, intolerance fyzické zátěže, synkopy, palpitace, fibrilace síní a projevy kongestivního srdečního selhání. Potíže plynoucí z postižení nervového systému obvykle předchází srdeční manifestaci až o více než 5 let.
Také syndrom karpálního tunelu je pro tuto chorobu typický a zároveň patří k velmi časným příznakům. U pacientů, kteří trpí kardiomyopatiemi, se dle poznatků z praxe vyskytuje téměř ve 100 % případů, je oboustranný a o několik let předchází propuknutí onemocnění.
Existuje také skupina pacientů, jejichž nejvýraznější (někdy i první) příznaky nejsou čistě neurologického charakteru, ale gastrointestinálního. Tito nemocní mohou trpět kromě již zmíněného průjmu a zácpy také nauzeou, zvracením nebo pocitem brzké sytosti.
V diferenciální diagnostice ATTRv s neurologickými projevy přichází do úvahy nejčastěji:
Ze vzácnějších jednotek, jejichž projevy se mohou překrývat s ATTRv, lze zmínit motorickou neuropatii, vrozenou neuropatii a amyotrofickou laterální sklerózu.
Zlatým diagnostickým standardem pro diagnostiku amyloidózu je histologická verifikace přítomnosti amyloidových depozit ve tkáni s následnou typizací (nejčastěji imunohistochemickou, případně pomocí hmotnostní spektrometrie), o jaký typ amyloidu se přesně jedná. Transthyretinovou amyloidózu definitivně potvrdí genetické vyšetření, a to průkazem amyloidogenní mutace v genu TTR pomocí sekvenování.
Pacienty je žádoucí referovat do neuromuskulárních center ERN (European Reference Network) ve FN Motol či FN Brno, další informace naleznete i v tomto článku.
Dříve neléčitelné onemocnění ATTRv znamenalo předpokládanou délku života po stanovení diagnózy pouze v řádu jednotek let (2−10 let, dle jednotlivých subtypů). Neustále se zlepšující možnosti včasného záchytu i terapie tohoto onemocnění stejně jako rozšiřující se znalosti o patogenezi onemocnění však tato čísla již postupně mění.
(paf)
Zdroje:
1. Gertz M., Adams D., Ando Y. et al. Avoiding misdiagnosis: expert consensus recommendations for the suspicion and diagnosis of transthyretin amyloidosis for the general practitioner. BMC Fam Pract 2020 Sep 23; 21 (1): 198, doi: 10.1186/s12875-020-01252-4.
2. Manganelli F., Fabrizi G. M., Luigetti M. et al. Hereditary transthyretin amyloidosis overview. Neurol Sci 2020 Nov 14, doi: 10.1007/s10072-020-04889-2 [Epub ahead of print].
