Ribozymy zdaleka neřekly poslední slovo. Ve hře jsou nové možnosti jejich využití

Terapeutické využití

Řada odborných skupin navrhla možnosti využití ribozymů jako terapeutických nástrojů schopných specificky rozpoznávat cílovou molekulu a katalyzovat její štěpení.

Nejčastěji jsou zmiňovány dvě možnosti využití ribozymů – při léčbě virových infekcí a v terapii onkologických oenmocnění. V prvním případě jsou ribozymy navrženy tak, aby cíleně štěpily RNA virového původu. Příkladem mohou být syntetické ribozymy cílené na nukleovou kyselinu viru HIV, viru hepatitidy C, cytomegaloviru či herpes simplex viru, zmiňována je i možnost využití ribozymů v boji proti koronavirům způsobujícím onemocnění COVID-19.

Strategií, jak využít ribozymy v onkologické léčbě, je celá řada. Nejdále výzkum postoupil z hlediska strategie ovlivnění zásobování nádorových buněk pomocí potlačení angiogeneze cílením na mRNA receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR1).

Když zadáme klíčové slovo...

Přes veškeré přednosti ribozymů se do klinického testování dostalo jen několik léčiv založených na tomto principu. Pokud na stránkách clinicaltrials.gov zadáme klíčové slovo „ribozyme“, systém najde pouze 6 studií (NCT00021021, NCT01177059, NCT00074997, NCT00002221, NCT06676891 a NCT06102525), z nichž jsou první čtyři již ukončené.

Tři z nich se věnovaly možnosti použití ribozymů při léčbě pacientů infikovaných virem HIV, přičemž v jedné studii (NCT00002221) se testovala tato možnost u pacientů HIV-pozitivních trpících navíc non-Hodgkinovým lymfomem. Jedna studie se pak zaměřovala na pacienty trpící metastatickým karcinomem ledvin.

Z pohledu aktuální situace jsou zajímavější dvě vzájemně související studie, které aktuálně probíhají. Jedná se o studie zaměřené na léčbu glioblastomu, přičemž studie ribozymNCT06102525 je ve stadiu náboru účastníků, studie NCT06676891 je pak jejím rozšířením.

V případě, že k obdobnému vyhledávání použijeme WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP), systém nalezne ještě studii ISRCTN25825250, která se věnuje vitreoretinopatii. I v tomto případě se jedná o studii již uzavřenou.

Omezení, ale i nové cesty

Žádný z výše jmenovaných přípravků zatím nepostoupil dále než do 2. fáze klinického testování. Důvodem je skutečnost, že úspěšnost terapie je závislá na mnoha faktorech.

Mezi nejdůležitější z nich patří výběr správného typu ribozymu a jeho cílové sekvence v RNA, výběr vhodné metody pro vnesení těchto molekul do cílových tkání, krátký biologický poločas ribozymů, který musí být uměle prodlužován, dále katalytická účinnost ribozymu v prostředí buňky, interakce ribozymu a jeho cílové RNA s dalšími molekulami v prostředí buňky a přítomnost nežádoucích účinků. Na tyto problematické oblasti je nyní potřeba zaměřit výzkum.

Lze shrnout, že naděje vkládané do ribozymů jako účinných terapeutických nástrojů se zatím nepodařilo naplnit. Důvodem jsou jak obtíže doprovázející jejich použití, tak nově objevené nástroje molekulární biologie v čele s technologií CRISPR-Cas, jejichž výhodou je mimo jiné jednodušší design a vyšší efektivita.

Přesto výzkum pokračuje dále, jsou nacházeny nové typy ribozymů a připravovány ribozymy umělé se schopností katalyzovat nové typy reakcí. Velká pozornost je nyní věnována také možnosti jejich aplikace při konstrukci biosenzorů.

(eub)

Zdroje:

1. Chi Wong B., Shahid U., Siew Tan H. Ribozymes as Therapeutic Agents against Infectious Diseases. RNA Therapeutics - History, Design, Manufacturing, and Applications. IntechOpen 2023, doi: 10.5772/intechopen.107141.

2. Zhu Y., Zhu L., Wang X. et al. RNA-based therapeutics: an overview and prospectus. Cell Death Dis 2022; 13: 644, doi: 10.1038/s41419-022-05075-2.

3. Dönmüş B. et al. Virus-associated ribozymes and nano carriers against COVID-19. Artif Cells Nanomed Biotechnol 2021; 49(1): 204–218, doi: 10.1080/21691401.2021.1890103.