Metaanalýza účinnosti a bezpečnostního profilu cinakalcetu v léčbě sekundární hyperparatyreózy

Úvod 

Sekundární hyperparatyreóza (SHPT) je častou komplikací u pacientů s chronickým renálním selháním. Laboratorně se projeví kromě zvýšení sérového parathormonu (PTH) také vzestupem sérového vápníku, fosfátů a součinu Ca × P. Léčba sekundární hyperparatyreózy při chronickém selhání ledvin spočívá nejčastěji v podání kalcimimetik a úpravě sérových hladin vápníku a fosfátů. 

Cinakalcet je perorálně podávané kalcimimetikum určené k léčbě sekundární hyperparatyreózy u pacientů s chronickým selháním ledvin. Svým působením zvyšuje citlivost kalcium-senzitivních receptorů (CaSR) v buňkách příštítných tělísek na extracelulární vápník, což vede k poklesu sérového PTH za současného poklesu hladiny sérového vápníku. Cinakalcet zároveň snižuje sérový fibroblastový růstový faktor 23 (FGF-23) u hemodialyzovaných pacientů. 

Metaanalýza

Metaanalýza byla zahájena hledáním vhodných studií napříč databázemi Embase, PubMed a Cochrane Library. Klíčovými slovy byly termíny cinakalcet a chronické onemocnění ledvin (CKD) nebo konečné stadium onemocnění ledvin (ESRD). Zahrnujícími kritérii byly randomizované humánní klinické studie, intervence kalcimimetiky vs. srovnávací kontrolní léčba a alespoň 1 ze sledovaných parametrů: sérový PTH, Ca, P, Ca × P součin, mortalita ze všech příčin, nauzea, vomitus, kardiovaskulární mortalita, hyperkalcémie a hypokalcémie. Data byla na základě těchto kritérií extrahovaná z uvedených zdrojů 2 nezávislými hodnotiteli.  

Účinnost a bezpečnost cinakalcetu byly vyhodnocené pomocí softwaru STATA a vyjádřené jako sdružený průměrný rozdíl (MD) a relativní riziko (RR), s 95% intervalem spolehlivosti (CI). 

Výsledky 

Autoři v databázích identifikovali celkem 309 textů, z nichž 21 studií (n = 8373 pacientů) z 8 zemí (USA, Japonsko, Itálie, Egypt, Německo, Jižní Korea, Francie, Čína) splnilo kritéria pro zařazení. 4543 pacientů užívalo kalcimimetika a 3830 bylo v kontrolní skupině (nejčastěji dostávali placebo, vitamin D nebo parikalcitol). Délka terapie se pohybovala od 2 do 52 týdnů. Všechny zahrnuté studie vykazovaly střední a vysokou kvalitu informací s přijatelným, středním rizikem bias.  

Účinnostní profil

Sérový parathormon

8 studií poskytovalo data týkající se sérového PTH. Pro výpočet byl kvůli heterogenitě studií použit model náhodných efektů. Dle výsledků pacienti užívající kalcimimetika dosahovali oproti kontrolní skupině významně snížených sérových hladin PTH se sdruženým průměrným rozdílem (MD) −259,24 pg/ml (95% CI −336,23 až −182,25; P_heterogenity < 0,001; I² = 79,6 %). Výsledky jednotlivých podskupin (dle lokality studie, mediánu věku pacienta, velikosti kohorty, délky studie, nutnosti dialýzy) byly v souladu s celkovými výsledky. 

Sérový vápník 

U 8 studií byly dostupné informace o sérovém vápníku, mezi jednotlivými pracemi nebyly důkazy o heterogenitě a k výpočtům byl použitý model s fixními efekty. Pacienti užívající kalcimimetika dosahovali významně snížených hladin Ca se sdruženým MD −0,23 mmol/l (95% CI −0,24 až −0,21; P_heterogenity = 0,124; I² = 38,3 %) ve srovnání s kontrolní skupinou. 

Sérové fosfáty 

Celkem 9 studií zahrnovalo informace o koncentracích sérových fosfátů. Pro výpočet byl kvůli heterogenitě studií použit model náhodných efektů. Pacienti užívající kalcimimetika nedosahovali významně nižších hladin sérových fosfátů se sdruženým MD −0,10 mmol/l (95% CI −0,203 až 0,003; P_heterogenity < 0,001; I² = 88,7 %) ve srovnání s kontrolní skupinou.   

Součin sérového kalcia a fosforu 

8 z vybraných studií prezentovalo data o součinu sérového kalcia a fosforu (Ca × P produkt). Při výpočtu byl pro heterogenitu studií použit model náhodných efektů. U pacientů užívajících kalcimimetika byl oproti kontrolní skupině sledovaný významný pokles Ca × P produktu se sdruženým MD −0,48 mmol²/l² (95% CI −0,79 až −0,17; P_heterogenity < 0,001; I² = 91,1 %) 

Bezpečnostní profil

Celková a KV mortalita 

Rozdíly v kardiovaskulární mortalitě (RR 0,94; 95% CI 0,83–1,07) a mortalitě ze všech příčin (RR 0,97; 95% CI 0,89–1,05) nebyly mezi kalcimimetiky a kontrolní skupinou statisticky významné.  

Nežádoucí příhody

Výskyt nauzey (RR 2,13; 95% CI 1,62–2,79), vomitu (RR 1,99; 95% CI 1,78–2,23) a hypokalcémie (RR 10,10; 95% CI 7,60–13,43) byl u pacientů léčených kalcimimetiky významně vyšší oproti kontrolní skupině.  

Incidence hyperkalcémie (RR 0,28; 95% CI 0,08–0,94) byla naopak významně nižší u pacientů medikovaných kalcimimetiky. 

Hodnocení bias

Pro zhodnocení stability výsledků metaanalýzy byla provedena analýza citlivosti, která potvrdila statistickou robustnost výsledků. Publikační bias bylo hodnoceno Eggerovým testem, Beggovým testem a nálevkovými grafy a jejich výsledky neodhalily žádný důkaz o možném bias pro výskyt vomitu a hypokalcémie.  

Diskuse a závěr 

Výsledky metaanalýzy mají svá omezení, data ze zahrnutých studií byla značně heterogenní, což je pravděpodobně způsobené různými vstupními kritérii pacientů do jednotlivých výzkumů a možnostmi kontrolní léčby. Pro ověření těchto zjištění je zapotřebí dalších dobře navržených studií s rozsáhlejšími soubory dat, které by zvýšily jejich statistickou robustnost.  

Ve srovnání s kontrolní terapií cinakalcet prokázal zlepšení biochemických parametrů u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (snížení sérového PTH, Ca, Ca × P součinu), ale nezlepšil kardiovaskulární mortalitu a mortalitu ze všech příčin. Výsledky metaanalýzy poukázaly také na výskyt některých nežádoucích příhod spojených s užíváním cinakalcetu, jako je nauzea, vomitus či hypokalcémie.  

(lexi) 

Zdroje:  
1. Sun Y., Tian B., Sheng Z. et al. Efficacy and safety of cinacalcet compared with other treatments for secondary hyperparathyroidism in patients with chronic kidney disease or end-stage renal disease: a meta-analysis. BMC Nephrol 2020; 21 (1): 316, doi: 10.1186/s12882-019-1639-9. 
2. SPC Cinacalcet Zentiva. Dostupné na: www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0213244&tab=texts