Za vrozené vady obličeje může i gen CDK13

Regulační proteiny buněčného cyklu jsou klíčové i pro embryogenezi

Aktuální poznatky o cyklin-dependentní kináze 13, kódované genem CDK13, byly publikovány v časopise Disease Models and Mechanisms. Proteiny z rodiny CDK regulují buněčný cyklus a expresi genů. Z experimentů na zvířecích modelech (především myších) vyplývá, že CDK13 má důležitou úlohu ve vývoji nervové soustavy – reguluje totiž elongaci axonů.

De novo mutace v genu CDK13 u lidí způsobují vrozené vývojové vady. V roce 2016 byly pomocí celoexomového sekvenování kohorty 4293 rodin s vrozenými vývojovými vadami identifikovány kauzální patogenní varianty CDK13. Na základě těchto dat byl poprvé popsán tzv. syndrom vrozených srdečních vad, dysmorfních rysů obličeje a poruch intelektuálního vývoje (CHDFIDD – congenital heart defects, facial dysmorphic features and intellectual developmental disorder). Onemocnění zatím nemá ustálený český název a zpočátku se předpokládalo, že je extrémně vzácné. V relativně krátkém čase od jeho popsání však už bylo identifikováno téměř 300 pacientů. 

Kombinace srdečních a obličejových vad

Klinickými projevy nemoci CHDFIDD jsou nejčastěji kombinace vrozených srdečních a obličejových vad, spojených s poruchou intelektuálního vývoje. „V důsledku nesprávné funkce proteinu CDK13 se narušuje exprese klíčových genů, které jsou nezbytné pro vývoj obličeje, například morfogenu Shh (pozn. Sonic Hedgegog), což pravděpodobě vede ke vzniku rozsáhlých obličejových rozštěpových vad," uvedl spoluautor studie Mgr. Marek Hampl, Ph.D., z Ústavu živočišné fyziologie a genetiky AV ČR.

Tým českých vědců studoval vývojové vady v obličejové oblasti na myších modelech s mutací v genu Cdk13. Tyto myši vykazují velmi podobné projevy jako lidé trpící syndromem CHDFIDD (viz Obrázek). Podařilo se popsat geny důležité pro formování jednotlivých částí obličeje a hlavových nervů, jejichž funkce je narušená v důsledku nedostatečnosti proteinu CDK13. 

Obr. Typický obličejový fenotyp u 11,5 dne starého embrya nesoucího mutaci v genu Cdk13 (knock-out). Nápadná je neobvykle velká vzdálenost mezi párovými základy nosu, která posléze vede ke vzniku mediálního obličejového rozštěpu s viditelně odhaleným vyvíjejícím se koncovým mozkem (vpravo). Pro porovnání zobrazeno také kontrolní embryo (vlevo). Foto: Marek Hampl

Narušení hlavových nervů

Dalším, možná ještě podstatnějším, objevem ale bylo zjištění, že dochází také k narušení hlavových nervů, především v oblasti horní a dolní čelisti. Nedostatečnost proteinu CKD13 narušuje expresi genů, které jsou zásadní pro prodlužování a růst periferních nervů a také pro vývoj jednotlivých částí obličeje, zde konkrétně sekundárního patra. Zásadní otázkou ale zůstává, zda nedostatečný růst obličejových nervů rozštěpové vady přímo způsobuje, nebo zda vznik poruch obličejové oblasti a defekty hlavových nervů jsou jen dva současně probíhající na sobě nezávislé děje. Právě to chtějí vědci ověřit v dalším výzkumu, který se bude zaměřovat primárně na funkční propojení mezi vývojem obličejových nervů a obličeje samotného.

Dosud bylo spojení mezi vadami ve vývoji hlavových nervů a vznikem obličejových malformací zjištěno jen u několika málo onemocnění. Příkladem mohou být:

• Möbiův syndrom: Velice vzácná kongenitální vývojová vada, při níž dochází k ochrnutí obličejových svalů vedoucímu ke ztrátě mimiky, poruchám řeči a potížím se zavíráním očních víček.
• Hereditární senzorická a autonomní neuropatie IV. typu (HSAN IV): Klinicky se nejčastěji manifestuje necitlivostí k bolesti, opakovanými epizodami febrilií, anhidrózou a mentální retardací.
• Parryho–Rombergův syndrom: Vzácná progredující atrofie jedné poloviny obličeje. Postihuje nejprve kůži a svaly, později proces proniká až na kost. Atrofií může být postižen i hlasový vaz, polovina hrdla a jazyka.

Nová tajemná nemoc CHDFIDD

Nabízí se také otázka, zda onemocnění CHDFIDD, které bylo popsáno teprve před 8 lety, mohlo být už v minulosti zodpovědné za „rozštěpy patra neznámého původu“, často s kardiálními problémy.

Podle dr. Marka Hampla „ne všechny novorozené děti s různými viditelnými vývojovými vadami obličeje (v případě CHDFIDD jsou rozštěpy patra, konkrétně submukózní rozštěpy, pouze minoritními vadami), musely být podrobeny kompletní diagnostice, včetně sekvenace, která by odhalila mutace v konkrétních genech, tedy i případné mutace v genu CDK13. Takže samozřejmě je možné, že existuje spousta nepopsaných, nebo spíše nedostatečně testovaných, případů.“

(jas) 

Zdroje:
1. Hampl M., Jandova N., Luskova D. et al. Early embryogenesis in CHDFIDD mouse model reveals facial clefts and altered cranial neurogenesis. Dis Model Mech 202;   dmm.050261, doi: 10.1242/dmm.050261.
2. Bostwick B. L., McLean S., Posey J.E. et al. Phenotypic and molecular characterisation of CDK13-related congenital heart defects, dysmorphic facial features and intellectual developmental disorders. Genome Med 2017; 9 (1): 73, doi: 10.1186/s13073-017-0463-8.
3. Akademie věd ČR. Nový pohled do embryonálního vývoje a na protein CKD13. 2024 Apr 19. Dostupné na: www.avcr.cz/cs/pro-media/tiskove-zpravy/Novy-pohled-do-embryonalniho-vyvoje-a-na-protein-CKD13