Inhibice kinázy JAK1 jako možnost utlumení smrtící cytokinové bouře spjaté s onemocněním COVID-19?

Cytokinová bouře, myší Downův syndrom a COVID-19

Zdá se, že mortalita při infekci virem SARS-CoV-2 je způsobena přehnanou imunitní odpovědí na setkání s virem, která vede ke spuštění prvotní vlny prozánětlivých cytokinů, což poté vyvolá uvolnění dalších působků. U pacientů s letálním průběhem COVID-19 byly pozorovány významně zvýšené hladiny interleukinu 6 (IL-6) a dalších cytokinů. Pro imunitní odpověď na virovou infekci jsou klíčové interferony, jejichž indukce, vymkne-li se kontrole, se zdá být tím, co roztáčí spirálu cytokinové bouře. Je známo, že jak interferony, tak i další cytokiny a chemokiny účastnící se cytokinové bouře využívají pro přenos signálů proteiny z rodiny Janusových kináz (JAK).

Autoři prezentované studie se dlouhodobě zabývají výzkumem Downova syndromu (DS) a již dříve zjistili, že DS se pojí s chronickým zánětlivým stavem. Ten je způsoben zvýšenou expresí genů pro interferonové receptory, jež se nacházejí na lidském chromosomu 21, který je u lidí s DS přítomen ve 3 kopiích namísto obvyklých 2; jedná se tedy o trisomii. To vede k dysregulaci cytokinů indukovaných interferony (IFN) a k vysoké citlivosti organismu na stimulaci IFN. Tento stav, který je možné spojit s mnoha vnějšími projevy DS, nazývá vedoucí výzkumného tymu a ředitel Institutu pro výzkum Downova syndromu Lindy Crnicove profesor Joaquin Espinosa interferonopatií.

U myšího trisomického kmene Dp16, což je model běžně používaný pro výzkum DS, dochází ke zvýšené expresi IFN ve všech testovaných imunitních buňkách, To následně vede k hypersenzitivitě na stimulaci IFN, nadprodukci klíčových cytokinů a také k zánětlivým procesům v játrech. Tyto myši vykazují letální odpověď na stimulaci mimetiky virové infekce.

Inhibice JAK1 blokuje přehnanou imunitní odpověď

Je známo, že všechny 3 typy interferonových signálních drah využívají k přenosu signálu kinázu JAK1. Výzkumníci tedy otestovali, zda je inhibice JAK1 schopna zablokovat přehnanou odpověď na stimulaci IFN drah vyvolanou podáním kyseliny polyinosinové:polycytidylové [P(I:C)]. P(I:C) je syntetická molekula dvojřetězcové RNA, která se používá pro simulaci virové infekce. Podání této látky u myší způsobuje akutní odpověď zprostředkovanou IFN typu 1 během prvních 3 dnů po podání a poté robustní cytokinovou odpověď během chronické fáze (den 5−30).

Ukázalo se, že myši Dp16, kterým byl 2× denně podáván selektivní inhibitor JAK1, látka INCB54707, byly schopné přežít podání P(I:C), zatímco neléčená zvířata musela být ve špatném stavu utracena pro signifikantní pokles hmotnosti. Inhibice JAK1 silně potlačovala tvorbu cytokinů a snižovala poškození a zánětlivé procesy v játrech.

Ze studie dále vyplývá, že lidé s DS, kteří mají navíc jednu kopii sady genů pro interferonové receptory, by měli být během pandemie COVID-19 považováni za rizikovou populaci.

Závěr

Inhibice JAK1 představuje potenciální strategii pro utlumení cytokinové bouře a následného selhání orgánů, jež doprovází přehnanou imunitní odpověď. Inhibitory JAK se v současné době používají pro léčbu jiných imunitně zprostředkovaných onemocnění, jako jsou psoriatická či revmatoidní artritida. Není proto nijak překvapivé, že lékaři po celém světě sahají právě k těmto látkám, aby je klinicky zkoušeli v terapii COVID-19. Profesor Espinosa založil konsorcium, které by mělo sloužit k soustředění všech dat průběžné získávaných v klinických zkouškách, aby otázky ohledně účinnosti mohly být zodpovězeny co nejdříve.

(este)

Zdroj: Tuttle K. D., Minter R., Waugh K. A. et al. JAK1 inhibition blocks lethal sterile immune responses: implications for COVID-19 therapy. bioRxiv 15 Apr 2020, doi: 10.1101/2020.04.07.024455 [Preprint].