Vitamin D – aktuální přehled problematiky a specifika v nefrologické praxi

Souhrn

Nedávné placebem kontrolované randomizované studie neprokázaly u neselektované populace jasný klinický benefit suplementace vitaminem D. Současná doporučení pro běžnou populaci se proto přiklánějí k testování hladin vitaminu D jen u vybraných rizikových skupin. Jednu z nich představují i pacienti s onemocněním ledvin.

Cílové sérové hladiny kalcidiolu (25-hydroxyvitaminu D) při onemocnění a selhání ledvin i u transplantovaných pacientů mají být vyšší než 75 nmol/l. Tím lze lépe udržet tvorbu kalcitriolu a zabránit časné stimulaci příštítných tělísek. Naopak u běžné populace lze akceptovat hladinu nad 50 nmol/l.

Tvorba aktivního vitaminu D je v běžné populaci obvykle nekomplikovaná. Při snížené funkci ledvin je závislá nejen na renální funkci, ale i na složitých regulačních mechanismech. Při selhání ledvin má dle nových poznatků velký význam extrarenální tvorba, podmínkou je dostatek kalcidiolu.

Nutriční suplementace vitaminem D je důležitá u všech nefrologických pacientů bez ohledu na vlastní funkci ledvin. Supresivní léčba aktivním vitaminem D či jeho analogy je cílená na příštítná tělíska. Nutriční i supresivní léčbu lze kombinovat. Novým přístupem je kalcidiol s řízeným uvolňováním. Článek přináší přehled současných znalostí včetně novinek, a cíleně se zaměřuje na srovnání problematiky vitaminu D mezi běžnou a nefrologickou praxí.

Klíčová slova:

vitamin D, cholekalciferol, kalcitriol, suplementace vitaminem D, chronické onemocnění ledvin, suprese příštítných tělísek, deficit vitaminu D, parikalcitol.

Úvod

Téma vitaminu D v medicíně je vytrvalé a košaté. Databáze PubMed obsahuje více než 100 000 publikací pro klíčové slovo vitamin D, které se nashromáždily za mnoho desítek let. Teoretické i klinické znalosti se stále rozšiřují a poznatky se navzájem doplňují, byť mnohdy jsou i protichůdné a přinášejí nové a nečekané informace. Stejně jako u všech komplexních témat, i zde je třeba se periodicky zastavit a shrnout aktuální stav problematiky.

Vitamin D (D-vit) má klíčovou roli v minerálovém a kostním metabolismu (1–4). Zvyšuje vstřebávání vápníku a fosforu v zažívacím traktu a je nezbytný pro kostní zdraví. Kromě tohoto tzv. klasického, tradičního účinku má vitamin D i účinky další. Aktivní vitamin D je po vazbě na jaderný buněčný receptor (VDR) regulačním transkripčním faktorem přibližně tří procent genetické informace (5). Na molekulární úrovni působí vitamin D v imunitním, kardiovaskulárním, svalovém a nervovém systému, v kůži, placentě a na mnoha dalších místech, kde obecně působí antiproliferativně a podporuje buněčné zrání. Tyto netradiční účinky se označují jako pleiotropní (1, 6, 7, 8, 9). V imunitním systému působí vitamin D imunomodulačně (10, 11).

Souvislost mezi nedostatkem vitaminu D a patologickými stavy zkoumaly četné teoretické, preklinické a experimentální studie (4, 5, 11). O epidemiologické spojitosti nedostatku vitaminu D a závažných nemocí máme rovněž celkem dobrou evidenci. Bylo publikováno i mnoho observačních studií, které většinou potvrdily příznivý vliv některého vitaminu D na sledovaný cíl. I jejich metaanalýzy dokonce tyto pozitivní výsledky poměrně často, byť ne vždy, potvrdily, a tak je lze považovat za částečnou evidenci. Navíc, metaanalýzy mohou ukazovat na asociaci a generovat hypotézu, nikoliv však tvrzení. Pro skutečné ověření léčebného účinku jsou však potřeba placebem kontrolované randomizované studie (RCT). Randomizované klinické studie, hodnotící tvrdá data, jako například kardiovaskulární a celkovou mortalitu, však vyzněly negativně (12–14).

Vybrané nerandomizované studie a jejich metaanalýzy, ale i vybrané randomizované studie a též jejich metaanalýzy, budou pro podrobnější přehled zmíněny dále. Již zde však zmíníme mimořádně významnou studii VITAL.

Americká studie VITAL je v oblasti studií účinku vitaminu D dosud největší randomizovanou placebem kontrolovanou studií. Sledovala, zda denní suplementační dávka cholekalciferolu 2000 IU dosáhne zlepšení ve vybraných cílech. Zařadila více než 25 tisíc osob (neselektovaná obecná populace, muži ve věku nad 50 let, ženy ve věku nad 55 let) a sledovala je nejméně pět let. Srovnávány byly však čtyři skupiny, neboť druhou zkoumanou látkou byly omega-3 mastné kyseliny. Skupiny pro srovnání samotného účinku nativního D-vit oproti placebu tedy představovaly přibližně čtvrtinu sledované populace. Deficit vitaminu D na vstupu nebyl podmínkou zařazení. Výsledky nepotvrdily, že by suplementace nativního vitaminu v dávce 2 000 IU denně u pacientů bez onemocnění ledvin měla přesvědčivý benefit na skeletální i non-skeletální sledované cíle. A to přesto, že hladina 25(OH)₂D se významně zvýšila (15, 16, 17).

Negativní výstupy ze studie se odrazily ve zpochybnění nejen plošného screeningu hladin vitaminu D a jeho paušální suplementace dle naměřených hodnot v běžné populaci, ale přechodně dokonce i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (18).

Studie VITAL a další podobné studie je však třeba interpretovat v celém kontextu. Jsou platné pouze za podmínek, ve kterých probíhaly. Velká většina zařazených pacientů neměla vstupně deficit D-vit ani onemocnění ledvin. Proto nelze určit, že by vitamin D nebyl přínosný pro ty, kteří by deficit D-vit měli. Při důsledném odklonu zájmu o vitamin D by hrozilo, že se s vaničkou vylije i dítě, a my budeme vyhlížet opakování epidemiologicky dokumentovaných patologií v jednoznačné souvislosti s chyběním vitaminu D.

Téma vitaminu D zůstává nadále živé. Pravděpodobně se upustí od plošného screeningu deficitu a nahradí ho testování vybraných rizikových skupin, ke kterým patří i nemoci ledvin. A právě v tomto spočívají rozdíly mezi běžnou populací a pacienty s renálním onemocněním (13).

Tento článek připomíná vybrané teoretické poznatky, potřebné k pochopení klinických souvislostí. Uvádí definici deficitu a nedostatku vitaminu D. Zmiňuje, komu a kdy testovat stav zásob vitaminu D v organismu a uvádí principy léčby nutričním vitaminem D i jeho metabolity a analogy, včetně shod a rozdílů mezi běžnou populací a nefrologickými pacienty. Jsou připomenuty vybrané observační i placebem kontrolované randomizované studie a jejich metaanalýzy a jako ilustrace původních očekávání a stávající reality je zmíněn i vztah vitaminu D ke kardiovaskulárním komplikacím.

Metabolismus vitaminu D ve zdraví a nemoci

Pojmenování „vitamin D“ se datuje do roku 1922, kdy byla objevena látka v antirachitické substanci, která byla dříve považována za vitamin A (19). Dostala název podle svého pořadí mezi vitaminy, neboť vitaminy A, B a C byly již známy. Později byly izolovány ergokalciferol (1931, vitamin D₂) a cholekalciferol (1935, vitamin D3) a byla popsána vícestupňová biologická transformace až na aktivní molekulu, 1,25-dihydroxyvitamin D (kalcitriol), včetně vazby na receptor pro vitamin D (VDR) (1, 5, 4, 19).

Aktivní vitamin D, kalcitriol (1,25(OH)₂D), byl popsán až v 70. letech 20. století. Záhy se jako synteticky vyrobené léčivo osvědčil v léčbě sekundární hyperparathyreózy (SHPT). Od parenterálního podání bylo poměrně záhy ustoupeno pro nežádoucí účinky, v perorální formě je používán dosud.

Tvorba vitaminu D začíná v kůži po osvitu ultrafialovým zářením o vlnové délce 290–315 nm (resp. přibližně 300 nm) uvolněním prekurzoru a jeho rychlou konverzí na 7-dehydrocholesterol, který se rychle mění na cholekalciferol (1). Zdrojem cholekalciferolu je i živočišná potrava, rostlinná potrava je zdrojem ergokalciferolu, jehož význam je však podružný (20).

Navazujícím dalším metabolickým krokem je jaterní konverze na 25-hydroxycholekalciferol neboli kalcidiol, 25(OH)D. Jeho sérová koncentrace je konsensuálně uznávaným ukazatelem stavu zásob vitaminu D v organismu. Molekula je silně lipofilní a v cirkulaci je vázána na bílkoviny, převážně na specifický vazebný protein pro vitamin D (vitamin D binding protein, 85–90 %) a z 10–15 % také na albumin (přehledně 1, 5, 8, 21, 22). Volná frakce je méně než 1 % z celkového množství a jen velmi malé množství se nakonec transformuje na kalcitriol 1,25D (8, 13, 20).

Jaterní hydroxyláza (enzym CYP 2R1) byla dříve považována za konstituční, tj. nezávislá na jiných okolnostech, dnes se přikláníme k tomu, že je regulována metabolicky (13). Hydroxylace probíhá až do pokročilých fází hepatálních onemocnění, avšak při CKD může být mírně snížena (24, 25).

Dalším krokem je hydroxylace molekuly 25(OH)D v poloze 1-alfa, která na systémové úrovni probíhá v buňkách proximálních renálních tubulů (enzym CYP27B1). Extrarenální hydroxyláza v buňkách imunitního systému i jinde nabývá na významu při snížené renální kapacitě, je však silně závislá na dostatku substrátu. Její zřejmě hlavní rolí je poskytnout substrát pro autokrinní a parakrinní aktivitu kalcitriolu. Pokud je hladina vitaminu 25(OH)₂D3 ve fyziologickém rozmezí, je i při anurii hladina 1,25(OH)₂D3 měřitelná (13). Za patologických onemocnění (například sarkoidóza, tuberkulóza a další granulomatózní procesy) je dokonce kalcitriol v krvi nepřiměřeně vysoký, a to bez ohledu na funkci ledvin, tedy i při jejich selhání. Zdrojem je 1-alfa-hydroxyláza v monocyto-makrofágovém systému.

Často přehlíženou součástí metabolismu vitaminu D je jeho katabolismus. Dominantním enzymem, zodpovědným za katabolismus kalcidiolu i kalcitriolu je CYP25A1 neboli 1,24-hydroxyláza. Je dependentní na NADPH a je lokalizována v mitochondriích ve tkáních, kde je přítomen VDR, hlavně v ledvinách. Tento katabolizující enzym je indukován samotným aktivním vitaminem D. Kalcitriol tedy sám podporuje svůj rozklad jako ochranu před intoxikací organismu vitaminem D. Markerem katabolismu je hladina 24,25(OH)₂D, běžně se však nevyšetřuje. Tento metabolit je více hydrofilní a vylučován močí a stolicí (19).

Další vybrané důležité poznatky o biologii vitaminu D ve zdraví a nemoci lze dohledat v početné literatuře (přehledně 1, 5, 13, 20). Zde jsou uvedeny příklady:

I. hepatální hydroxylázu v poloze 25 (enzym CYP2R1) ovlivňuje mimo jiné diabetes mellitus a glukokortikoidy, ale i zánět;

II. aktivita renální 1-alfa-hydroxylázy (enzym CYP27B1) je vlivem fibroblastového růstového faktoru FGF-23 významně nižší, než by odpovídalo stupni zániku renálního parenchymu. Pokles hladiny kalcitriolu tedy nastává velmi časně (26). Pro zachování aktivity enzymu CYP27B1 v časných fázích CKD je třeba minimalizovat zátěž organismu fosforem („phosphate first strategie“) a zajistit dostatek substrátu neboli upravit hladiny kalcidiolu;

III. úplný zánik tvorby 1,25(OH)₂D v ledvinách nastává až při jejich selhání, kdy se však může naopak aktivovat extrarenální 1-alfa-hydroxyláza;

IV. extrarenální hydroxyláza je vytvářená nejen v některých imunokompetentních buňkách, ale i v kůži, svalu a na dalších místech (6, 27);

V. nejen renální, ale i extrarenální (ne-renální) 1-alfa-hydroxyláza je rovněž „substrát-dependentní“, tj. tvorba 1,25(OH)₂D při selhání ledvin je rovněž závislá na hladině 25(OH)₂D. Z tohoto důvodu je potřeba udržovat optimální hladinu 25(OH)₂D i u dialyzovaných pacientů;

VI. zatímco do většiny cílových buněk se dostává volná frakce 25(OH)₂D a 1,25(OH)₂D difusí, u buněk PT a ledvin se k difusi připojuje i endocytóza neboli dostupnost aktivního vitaminu D je v těchto tkáních vyšší;

VII. expresi 1-alfa-hydroxylázy snižuje FGF-23, jehož hlavním stimulem je fosfor (26). Není jisté, zda fosfor tento enzym inhibuje samostatně, či prostřednictvím FGF-23;

VIII. hladina 25(OH)₂D je nižší u obézních. Kalcidiol je sekvestrován v tukové tkáni, a může být i snížená aktivita CYP2R1 neboli jaterní hydroxylázy (5, 25);

IX. jen méně než 1 % kalcidiolu se přemění na kalcitriol, tj. většina kalcidiolu je katabolizována (9).

Jak uvedeno, vitamin D resp. jeho aktivní metabolit kalcitriol, má klíčový význam pro kostní a minerálový metabolismus a současně je po vazbě na VDR důležitým regulátorem genové transkripce. Podle typu buňky, resp. biologické funkce regulovaného genu, působí aktivní vitamin D buď inhibici, nebo stimulaci přepisu genetické informace (5).

Zřejmě nejvýznamnějším je transkripční regulační účinek v příštítných tělískách, kde kalcitriol po vazbě na VDR a vytvořením komplexu VDR-RXR (vitamin D receptor a retinoid X receptor) inhibuje přepis genu pro parathormon (PTH) (28, 29). Kalcitriol tedy snižuje tvorbu (nikoliv sekreci) PTH. Současně jako regulátorem buněčné proliferace brání hyperplazii buněk příštítných tělísek (PT), či alespoň snižuje její riziko. Konečné množství vytvořeného PTH je dáno poměrem ochranných a štěpících faktorů, ovlivňujících životnost genového transkriptu.

Hyperfosfatemie, hypokalcemie (resp. chybějící aktivace Ca-sensing receptoru) a chybění aktivace VDR receptoru životnost transkriptu prodlužují, vzniká více PTH. Tato skutečnost má velký význam! Pokud přetrvává hyperfosfatemie, je léčba sekundární hyperparathyreózy (SHPT) aktivním vitaminem D neúčinná, příštítná tělíska jsou na VDR aktivaci rezistentní. Podílí se na tom i tzv. down-regulace VDR, jejíž příčinou je mimo jiné opět hyperfosfatemie s dalšími vlivy (26, 28, 30). Receptor pro vitamin D v příštítných tělískách může být aktivován nejen kalcitriolem, ale i kalcidiolem. Afinita je však nejméně stokrát nižší (26).

V běžné populaci je biologická transformace 25(OH)₂D na 1,25(OH)₂D vlastně nekomplikovaná. Jedinou podmínkou je dostatek 25(OH)D, neboli prekurzoru pro tvorbu kalcitriolu. Je-li hladina vitaminu D v krvi dostatečná, je zajištěna i jeho dostatečná konverze na kalcitriol. U pacientů s onemocněním ledvin se však dostupnost kalcidiolu a tvorba kalcitriolu snižuje. Příčiny byly částečně uvedeny. Aktivita 1-alfa-hydroxylázy logicky klesá se zánikem renálního parenchymu. Její reálný pokles je však vyšší, než by odpovídalo dané ztrátě funkčního renálního parenchymu, a hlavně pokles tvorby kalcitriolu nastává již v časných fázích CKD, při eGFR kolem 1 ml/min (26), tj. již v období, kdy by kalcitriol mohl být tvořen.

Tento časný pokles renální tvorby kalcitrolu je podmíněn hlavně akumulací fosforu společně s elevací FGF-23. Organismus na pokles renální tvorby kalcitriolu reaguje vzestupem hladin PTH. Parathormon je totiž silným induktorem renální 1-alfa-hydroxylázy a tedy renální tvorby kalcitriolu.

Fosfaturický účinek FGF-23 i parathormonu je zprvu vlastně užitečný. V konečném obraze se však rozvíjí a progreduje SHPT (přehledně například 28, 29, 31, 32). Proto jsou již ve stadiu CKD2-3a, neboli u zcela asymptomatických pacientů, jsou potřeba dva terapeutické kroky: snížit přívod fosforu (nízkofosfátová dieta) a normalizovat zásoby vitaminu D v organismu. Pokud se však toto období promešká, SHPT progreduje.

V metabolismu vitaminu D má důležitou roli hořčík. Nízká hladina hořčíku v krvi je přehlíženou příčinou deficitu vitaminu D při chronickém onemocnění ledvin a suplementace hořčíku sníží rezistenci na vitamin D v určitých situacích (33).

Vybrané observační a randomizované studie a metaanalýzy

Studií s vitaminem D, resp. s aktivátory receptoru pro vitamin D, je opravdu velmi mnoho. Lze je rozdělit podle typu přípravku (nutriční vitamin D – cholekalciferol či cílené aktivátory receptoru pro vitamin D – kalcitriol či parikalcitol; případně duální léčba VDR aktivátory, viz dále). Jiné dělení je dle studované populace – osoby s normální funkcí ledvin, či nefrologičtí pacienti (chronické onemocnění či selhání ledvin, pacienti po transplantaci). Rozdíly pochopitelně budou i dle použitých dávek, dávkovacích intervalů, sledovaného období a doprovodných opatření, a také dle dalších charakteristik sledované populace (věk, přidružená onemocnění, a mnoho dalšího). Interpretace výsledků pak vždy musí reflektovat podmínky, za kterých studie probíhala. Zásadní je i cíl studie.

Sledovány mohou být účinky laboratorní, bezpečnostní, orgánově funkční, ale také ty, které nazýváme tvrdými daty (morbidita, mortalita, orgánová selhání, závažné komplikace včetně např. kardiovaskulárních). V kontextu výše uvedeného lze rozlišit studie směrem k tradičnímu účinku na kostní a minerálový metabolismus a na kostní zdraví, či studie zaměřené na mimokostní význam vitaminu D.

Původní epidemiologické studie přesvědčivě doložily souvislost (asociaci, nikoliv vždy kausalitu) mezi deficitem vitaminu D a závažnými nemocemi. Navazující projekty s podávaným léčivem tyto původní asociace často podpořily, někdy přesvědčivě (například léčba rachitidy, ale i sekundární hyperparathyreózy) (22, 28).

V malých a nekontrolovaných studiích, kterých je velmi mnoho, byl ukázán efekt na některé non-skeletální funkce, například na cévní systém (10, 11, 34). Cestu hypovitaminózy D od experimentálních dat ke klinické evidenci hezky popisuje například Alferi (49). Zmíníme i studie, které dokumentovaly, že suplementace vitaminu D dokonce u hemodialyzovaných pacientů částečně snížila koncentraci PTH a také zvýšila hladinu kalcitriolu, což koresponduje s významnou extrarenální tvorbou kalcitriolu při selhání ledvin (35, 36).

Pozitivní vliv korekce deficitu vitaminu D na mortalitu CKD pacientů potvrdila již v roce 2013 mataanalýza 20 studií. Všech dvacet studií však bylo observačních a sami autoři navrhli ověřit kontrolovanými studiemi (37).

V mezidobí proběhlo velké množství již skutečně kontrolovaných studií. Jejich nedávná metaanalýza zahrnula dokonce 128 takových studií, všechny u pacientů CKD3–5D, a nepotvrdila, že by (jakýkoliv) vitamin D u CKD pacientů snižoval mortalitu. Naděje ze studií před 10 lety nebyly sofistikovaným přístupem potvrzeny (38). Velmi diskutovaná studie VITAL, která však sledovala běžnou populaci bez deficitu D, byla zmíněna již v úvodu (15, 16).

Přitom před více než 10 lety byla publikována jiná, velmi rozsáhlá metaanalýza (téměř 200 000 zařazených osob, 14 studií), a to u pacientů s onemocněním ledvin. Zaměřila se na vliv vitaminu D (bez rozlišení typu přípravku) a ukázala snížení celkové i kardiovaskulární mortality. Analyzované studie však nebyly placebem kontrolované a nepřinesly tedy skutečný důkaz (39). Přesto studie vedla k podpoře užívání vitaminu D i mimo indikaci úpravy kostního a minerálového metabolismu.

Hlavní příčinou úmrtí pacientů s onemocněním a zejména selháním ledvin, ale i pacientů s funkční transplantovanou ledvinou, jsou kardiovaskulární komplikace. Mnohé studie proto ověřovaly případný kardiovaskulární benefit vitaminu D.

Některé výsledky byly zmíněny dříve, například negativní kardiovaskulární výsledek metaanalýzy dokonce 128 randomizovaných kontrolovaných studií. Další randomizovaná, placebem kontrolovaná studie, nazvaná D-Health, pochází z Austrálie (39). Zaměřila se na významné kardiovaskulární komplikace (MACE), konkrétně infarkt myokardu, cévní mozkovou příhodu a koronární revaskularizace. Zahrnuje více než 21 tisíc osob ve věku 60–84 let. Hyper-Ca, nefrolitiáza, osteomalacie a již zavedená léčba vitaminem D představovaly vyřazovací kritéria. Intervenovaná skupina dostávala 60 000 jednotek jedenkrát měsíčně, sledování trvalo pět let. Výskyt MACE byl mírně numericky, avšak nikoliv statisticky vyšší v placebem kontrolované skupině. Pouze na hranici statistické významnosti bylo snížení výskytu infarktu myokardu v léčené skupině. Autoři uzavírají, že D-vit může sice snižovat výskyt KV událostí, avšak nesignifikantně, a vyzývají k dalším studiím.

Studie ViDA z Nového Zélandu se cíleně zaměřila na možný pozitivní vliv suplementace ve vysokých dávkách (jednorázové podání 200 000 IU a poté 100 000 jednou měsíčně) a trvala 3,3 let (median) (40). Zahrnovala celkem přibližně 500 osob a byla rovněž randomizovaná a kontrolovaná placebem. Vstupní hladina 25(OH)₂D byla kolem 65 nmol/l a čtvrtina pacientu ji měla nižší, v pásmu deficitu. Primárním cílem byl výskyt kardiovaskulárního onemocnění (incidentní CVD) a úmrtí, k sekundárním sledovaným cílům patřily akutní infarkty myokardu, angina pectoris, srdeční selhání, hypertenze, arytmie, arterioskleróza, cévní mozková příhoda a žilní trombóza. Studie přinesla negativní výsledky, D-vit nevedl k benefitu v žádném ze sledovaných cílů. Autoři uzavírají, že velké suplementační dávky vitaminu D nepřinesly žádný prospěch a nelze je s tímto účelem doporučit.

Finská studie (41) zařadila do kontrolované randomizované studie (placebo, suplementace vitaminem D v dávce 1 600 IU či 3 200 IU denně) téměř 2 500 osob (muži ve věku nad 60 let a ženy ve věku 65 a více let), kteří neměli předchozí kardiovaskulární komplikace. Primární cíl byl opět kompozitní (infarkt myokardu, cévní mozková příhoda a kardiovaskulární mortalita). Autoři uzavírají, že suplementace vitaminem D nevedla ke snížení kardiovaskulárních komplikací, jako jedno z možných vysvětlení sami navrhují, že většina studované populace nebyla iniciálně v deficitu vitaminu D.

Přehledně vývoj nejen teoretických, ale hlavně klinických poznatků o vztahu mezi vitaminem D a kardiologickými (KV) komplikacemi shrnuje například text nových doporučení zaměřených na suplementaci vitaminem D v běžné populaci i v nefrologii (13). Ve shodě s posledními poznatky (viz níže) konstatuje, že žádná recentní kontrolovaná randomizovaná studie nepotvrdila benefit vitaminu D na kardiovaskulární systém ani v běžné populaci, ani u nefrologických pacientů.

Vitamin D v běžné populaci

Aktuálně je v písemnictví diskutováno, zda vůbec hladinu vitaminu D (tedy kalcidiolu) v populaci stanovovat, natož rutinně suplementovat (13, 18). Paralelně však zaznívá upozornění, že i když nebyla nalezena opora pro plošné testování, neznamená to, že by téma vitaminu D mělo být opuštěno.

Jako rozumné se jeví rozlišovat mezi screeningem (plošné stanovení ve smyslu programu veřejného zdraví) a testováním rizikových populací (5). K rizikovým kromě CKD patří pacienti s osteoporózou, onemocněním příštítných tělísek, obézní pacienti, pacienti s minimem slunečního osvitu, a obecně pacienti s chronickými nemocemi (5).

U pacientů s osteoporózou je léčba vitaminem D nutná. Sérové koncentrace 25(OH)₂D mají být vyšší než 50 nmol/l, optimálně 75–125 nmol/l, k jejich spolehlivému zajištění je doporučeno podávání denně 800–2 000 IU (4). Obézní pacienti potřebují dávku vyšší (až 4 000 IU). Preferovanou formou v souladu se všemi doporučeními (minimálně evropskými) je cholekalciferol. Horním limitem je dávka 10 000 IU denně a horním limitem sérových koncentrací 25(OH)₂D je 125–150 nmol/l, o toxické hladiny však nejde.

Srovnávací studie různých doporučených postupů pro suplementaci vitaminu D ukázala, že v dětství je denní potřeba nejméně 400 IU a ve stáří 400–800 IU. I když cílová hladina 25(OH)₂D se mezi analyzovanými stanovisky lišila (rozmezí 25–100 nmol/l), pro požadavek minimální tolerovatelné hladiny 25 nmol/l byla dosažena plná shoda (2).

Současná literatura doporučuje pro osoby s normální funkcí ledvin hladinu 1,25(OH)₂D 50–75 nmol/l, nikoliv nad 75 nmol/l, a to právě proto, že studie VITAL již žádný benefit nad 50 nmol/l nezjistila. V konkrétních situacích je však rozhodující posouzení lékařem. Pokud je přirozený zdroj vitaminu D-vit limitován, je suplementace nutná. Sluneční osvit je sice velmi účinný, avšak může být rizikový (riziko kožních tumorů, a to nejen u transplantovaných pacientů). Preferovaným způsobem je perorální cesta. Všechna sdělení upřednostňují cholekalciferol před ergokalciferolem pro jeho vyšší účinnost (20).

V textu nových, aktuálních evropských doporučení je uvedena pro běžnou populaci hladina 50–75 nmol/l (viz výše). Současně zde je zajímavá informace o možné nespolehlivosti volně dostupných přípravků s vitaminem D, kdy obsah skutečně účinné látky může kolísat mezi 10 % až 200 % deklarovaného množství (13).

Vitamin D v nefrologii

Chronické onemocnění ledvin (CKD) je charakterizováno častým deficitem vitaminu D, dysregulací jeho metabolismu a současně určitou rezistencí na jeho účinek (13).

Nejprve zmíníme nativní vitamin D. Až více než 70 % CKD pacientů má hladinu nižší než 50 nmol/l (20 ng/ml). K příčinám, které jsou v nefrologii akcentovány, patří nízký sluneční osvit a snížená kožní konverze, snížený přívod vitaminu D potravou, zvýšený katabolismus, zvýšené ztráty vitaminu D při proteinurii a při peritoneální dialýze. Při CKD se pravděpodobně snižuje i aktivita hepatální 25-hydroxylázy (24).

Nepoznaný deficit vitaminu D je z dlouhodobého pohledu rizikový a nežádoucí a včasné stanovení a úprava hladin je prvním předpokladem pro zabránění postupné hyperaktivity příštítných tělísek a rozvoje dalších patologií. Nově je doporučeno stanovit hladinu 25(OH)₂D již při vstupním nefrologickém vyšetření, s kontrolou po třech měsících případné léčby, a dále jedenkrát ročně (13).

Dokument KDIGO z roku 2009 (43) navrhuje měřit hladinu 25(OH)₂D („might be measured“) u CKD3–5D a měření opakovat podle vstupní hladiny a terapeutické intervence. Stejný postup je navrhován i pro transplantované ve všech stadiích CKD (CKD1–5 T) v KDIGO dokumentu z roku 2017 (44). Oba KDIGO dokumenty empiricky považují cílovou hladinu i pravidla suplementace za shodné s běžnou populací.

V roce 2025 však představil panel expertů Evropské nefrologické společnosti (ERA) historicky první doporučení určené pro nefrologické pacienty (13). Cílová hladina 25(OH)₂D je stanovena na více než 75 nmol/l, a to bez rozdílu, zda jde o pacienty s chronickým onemocněním ledvin, dialyzované či po transplantaci ledviny. Cholekalciferol je možné podávat každodenně, několikrát či jedenkrát týdně, jednou za dva týdny či jednou za měsíc. Jednorázová dávka nemá být vyšší než 100 000 IU. Doporučené dávky jsou 5 000–7 000 IU denně či jejich ekvivalent v závislosti na časovém schématu. Po třech měsících se snižují na 2 000 IU denně.

Doplnění hladiny 25(OH)₂D podáváním cholekalciferolu se označuje jako nutriční neboli suplementační. Výsledná hladina se u jednotlivých pacientů může mírně lišit (bilance mezi přívodem a ztrátami, katabolismus, tělesné složení, zánět a další přidružená onemocnění), avšak v principu je tento postup účinný.

Současně je tato léčba i bezpečná. Metaanalýza studií zaměřených na nutriční suplementaci u CKD pacientů neprokázala zvýšené riziko hyperkalcemie ani hyperfosfatemie (38). Přesto se u nefrologických pacientů doporučuje přerušit suplementaci při hladinách 150–200 nmol/l, bez ohledu na hladinu vápníku, neboť tyto hladiny již nemají další přínos. Při případné hyperkalcemii je třeba ověřit hladinu 25(OH)₂D, vyloučit současné užívání aktivního vitaminu (stanovení 1,25(OH)₂D), vyloučit terciární hyperparathyreózu a jiné diagnózy).

Inovativní cestu úpravy hladiny 25(OH)₂D, dostupnou již i u nás, představuje samotný kalcidiol, zejména jeho prolongovaná forma (extended release, ERC). Jde o cholekalciferol, který je již hydroxylován v poloze 25 (23, 45, 46, 47). Molekula tedy nepotřebuje jaterní hydroxylaci, ale potřebuje hydroxylaci v poloze 1-alfa a to renální, či případně extrarenální. U prolongované formy probíhá uvolňování účinné látky i konverze na kalcitriol pozvolně, a proto zvýšená dostupnost kalcitriolu potlačí aktivitu PT bez rizika hyperkalcemie. Podle současných poznatků je preferován, resp. vyhrazen v nefrologii pro léčbu SHPT u dospělých osob s CKD3-4 a hladinou 25(OH)₂D pod 75 nmol/l. Představuje vlastně souběžnou suplementační i supresivní strategii (viz dále). Kalcidiol je dále preferován u hepatopatií a dalších stavů, a to i u osob bez poruchy funkce ledvin.

Hlavním důsledkem nízkých hladin 1,25(OH)₂D3 při onemocnění a selhání ledvin je SHPT. Spadá do konceptu kostní a minerálové poruchy při chronickém onemocnění ledvin (CKD-MBD) (48). Léčba SHPT se zaměřuje na potlačení patologicky vysoké aktivity PT, tj. dominantně na jejich supresi. Možností je několik. Určitý supresivní účinek má již samotný 25(OH)₂D (36). Ve srovnání s kalcitriolem jde však o účinek kvantitativně významně slabší. Při monoterapii cholekalciferolem bylo pro signifikantní pokles PTH třeba dosáhnout hladin 25(OH)₂D kolem 125 nmol/l, tedy významně vyšších, než jsou současné cílové hodnoty (50, 51). To znamená, že z hlediska prevence SHPT je třeba hladinu 25(OH)₂D korigovat včas a důsledně.

Cílenou supresi představuje užití kalcitriolu či parikalcitolu (syntetická modifikovaná molekula D vitaminu s dihydroxylací), i alfakalcidolu (syntetická molekula s hydroxylací v poloze 1-alfa, s nutností hepatální konverze v poloze 25). Všem molekulám je společná hydroxylace v poloze 1-alfa. Parikalcitol má při srovnatelném účinku na příštítná tělíska nižší účinek v zažívacím traktu neboli je bezpečnější z hlediska profylaxe hyperfosfatemie. Detailní pravidla této léčby jsou mimo možnosti textu. Platí však, že supresivní léčba nenahrazuje případnou potřebu současné suplementace.

Souběh supresivní i suplementační strategie se v nefrologii označuje jako duální VDR aktivace. Sami s ní máme velmi dobré zkušenosti (36). Umožní podávat obě komponenty, nativní i aktivní vitamin D, v nižších dávkách, a tedy s nižším, resp. minimálním výskytem hyperkalcemie a hyperfosfatemie P při velmi dobrém účinku na příštítná tělíska.

Supresivní léčba aktivním vitaminem D, metabolitem či analogem, má být vyhrazena pro dialyzované pacienty. V predialýze není vhodná, neboť v této skupině pacientů přeci jen hrozí nejen hyperkalcemie a hyperfosfatemie, ale i riziko progrese CKD (52). Řešením může být kalcidiol s prodlouženým uvolňováním (23).

Systematický přehled a metaanalýza randomizovaných kontrolovaných studií, srovnávajících různé postupy léčby vitaminem D v nefrologii potvrdil jednoznačný pokles koncentrací PTH při léčbě kalcitriolem, parikalcitolem a kalcidiolem, zatímco pokles PTH při nutriční suplementaci byl statisticky nevýznamný a nekonsistentní (53).

Pro komplexní představu je však třeba upozornit ještě na jiný aspekt, a to na riziko vzestupu FGF-23 při léčbě kalcitriolem a parikalcitolem, avšak nikoliv při nutriční suplementaci a také ne při kalcifediolu s prodlouženým uvolňováním (53). Vzestup FGF-23 může přinejmenším teoreticky efekt léčby znehodnotit, neboť zastaví přeměnu 25(OH)₂D na 1,25(OH)₂D a zvýší katabolismus 1,25(OH)₂D. Protože FGF-23 silně souvisí s hyperfosfatemií, stále platí základní pravidlo – úprava bilance fosfátů.

Jak vyplývá z patofyziologických souvislostí i z klinických dat, lze nadále pro pacienty s CKD1–3a doporučit shodný postup, jako v běžné populaci a aktivní metabolity a analoga vyhradit pouze pro pacienty CKD3b–5D; analogicky pak přistupovat i k transplantovaným. Rozlišení mezi nutriční suplementací a léčbou cílenou na potlačení aktivity hyperaktivity příštítných tělísek v nefrologii podporují i doporučení jiných odborností (5).

Samostatně je vhodné třeba zmínit pacienty s transplantovanou ledvinou. Opět, nízká hladina vitaminu D je u nich častá. Krátce po transplantaci ještě klesá, a i přes suplementaci se často upraví jen částečně. Hladina kalcitriolu, která je při selhání ledvin obligatorně nízká (většinou však nenulová), se od třetího měsíce po transplantaci zvyšuje a často je až nápadně zvýšená. Proto u transplantovaných pacientů není při dobré funkci štěpu indikace k rutinní supresivní léčbě aktivním vitaminem D, a to ani při perzistující hyperparathyreóze.

Nutriční suplementace je však v transplantační nefrologii prospěšná (49). U transplantovaných pacientů jsou hladiny 25(OH)₂D vyšší než 75 nmol/l významné nejen pro kontrolu SHPT, ale prokazatelně i pro kostní zdraví (snížení fraktur a snížení úbytku kostní hmoty). Oporu pro tato tvrzení poskytly dvě randomizované a placebem kontrolované studie. Obě zařadily transplantované pacienty výhradně s deficitem vitaminu D (méně než 75 nmol/l). V jedné dostávali intervenovaní pacienti od 1. dne po transplantaci 4 000 IU cholekalciferolu denně. Tato suplementace zvýšila hladinu 25(OH)₂D až na 100 nmol/l a významně snížila koncentrace parathormonu. K úpravě SHPT však přispěla i výborná funkce štěpu (54). Druhá (studie VITALE) srovnávala tři skupiny, dvě s léčbou cholekalciferolem (ve vysoké či nízké dávce) oproti placebu po dobu dvou let a doložila snížení kostních fraktur (55).

Pro úplnost je ještě vhodné zmínit některé další okolnosti, které mohou s léčbou vitaminem D interferovat. Po úspěšné transplantaci ledviny je častým problémem hypomagnezemie. Nízké hladiny hořčíku však interferují s metabolismem vitaminu D, jinými slovy, není-li homeostáza magnezia v pořádku, nebude v pořádku ani metabolismus vitaminu D (33).

Závěr

Problematika vitaminu D v nefrologii, jeho metabolismus, účinek, posuzování jeho hladin a pravidla farmakoterapie má svá specifika. Nutriční suplementace je prakticky identická, ale cílová hladina je podle současných doporučení dokonce vyšší. Včasná a úplná úprava deficitu vitaminu D v nefrologii je zásadní pro prevenci či alespoň oddálení SHPT. Supresivní léčba aktivním vitaminem D či jeho analogy je specifická pro nefrologii a směřuje k potlačení hyperaktivity příštítných tělísek. Suplementační i supresivní léčba mohou být kombinovány. Novým postupem v zahraničí pro léčbu SHPT v predialýze je již hydroxylovaný cholekalciferol s protrahovaným uvolňováním.

Pokud je hladina 25(OH)₂D dostatečná, což znamená 75 a více nmol/l, zvyšuje se při selhání ledvin extrarenální tvorba kalcitriolu, což je důležité vzhledem k jeho biologickému významu. V naší praxi již většina pacientů suplementační cholekalciferol dostává. Otázkou zůstává, zda cílíme skutečně na doporučenou hladinu a také, zda začínáme včas.

Vitamin D u transplantovaných pacientů má pozitivní účinky na kostní metabolismus, a i vzhledem ke kortikoterapii by měl být součástí standardní léčby.

Lze shrnout, že v posledních letech se poznatky o vitaminu D (nejen v nefrologii) opět rozšířily. Na tomto podkladě byla stanovena cílová hladina vitaminu D v krvi samostatně pro nefrologické pacienty a je shodná pro CKD, dialyzované i transplantované. Ujasnil se význam suplementace pro časnou prevenci sekundární hyperparathyreózy, stejně jako význam extrarenální tvorby kalcitriolu při selhání ledvin. Byly prokázány zejména pozitivní účinky na kostní metabolismus po transplantaci ledviny. Kardioprotektivní a další ne-tradiční účinky vitaminu D, ať již v běžné populaci, či v nefrologii, stále nebyly jednoznačně prokázány a zůstává prostor pro kontrolované randomizované studie již s konkrétním více specifickým zaměřením a validně definovanou populací.

Podporováno výzkumným projektem Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/11355-4/2010, výzkumným projektem Ministerstva školství COOPERATIO, vědní obor indi, a projektem NetPharm, ID CZ.02.01/0022_008/0004607, spolufinancovaného Evropskou unií.