Získaná hemofilie A je vzácné onemocnění vyvolané autoprotilátkami, které brání aktivaci nebo zrychlují clearance faktoru VIII. Objevuje se u mužů i žen v jakémkoliv věku, nejčastěji v souvislosti s těhotenstvím nebo ve vyšším věku (> 60 let). Projevuje se nejčastěji kožním krvácením a typické je izolované prodloužení aktivovaného parciálního tromboplastinového času (aPTT). Asi 10 % pacientů nekrvácí, proto je třeba věnovat pozornost prodloužení aPTT u pacientů před operací. Vzhledem k tomu, že jde o vzácnou diagnózu, připomínáme situace, kdy je vhodné ji zvažovat, a shrnujeme mezinárodní konsenzuální doporučení pro její diagnostiku a léčbu z roku 2020.
Získaná hemofilie A (AHA) se projevuje akutním krvácením o osob obou pohlaví a jakéhokoliv věku bez předchozí anamnézy krvácení. Asi 1–5 % případů je diagnostikováno v těhotenství nebo během 1 roku po porodu. Ostatní případy se týkají většinou starších osob s průvodními chorobami, nejčastěji s jiným autoimunitním onemocněním nebo maligním nádorem. Klinická manifestace AHA má široké rozmezí od bezpříznakového zvýšení aPTT po život ohrožující krvácení.
Prvním projevem onemocnění jsou nejčastěji hematomy, které se objevují u 80 % pacientů, dále krvácení do svalů (45 %), do gastrointestinálního traktu (21 %), do genitourinárního traktu (9 %) nebo retroperitoneální krvácení (9 %). Krvácení do kloubů, které je typické pro vrozenou hemofilii, je u AHA mnohem méně časté.
V laboratorním vyšetření je charakteristické izolované prodloužení aPTT, které může být v některých případech jediným projevem AHA. Příčinou je často velmi významně snížená aktivita FVIII a přítomnost autoprotilátek proti FVIII (tzv. inhibitor). Diferenciálně diagnosticky je třeba vyloučit prodloužení aPTT v souvislosti s užíváním antikoagulační léčby. I když nejde o specifický marker přítomnosti AHA, nevysvětlené prodloužení aPTT nelze ignorovat u pacientů před chirurgickým zákrokem a u pacientů s krvácením.
Dalším krokem v diagnostice je stanovení koagulační aktivity FVIII (FVIII:C). Při normálních hodnotách faktorů VIII, IX a XI je třeba pátrat po stavech s prodloužením aPTT, které nezvyšují riziko krvácení, jako je lupus antikoagulans nebo deficience faktoru XII. Nově vzniklé izolované snížení FVIII:C svědčí pro diagnózu AHA.
V diferenciální diagnostice je třeba odlišit von Willebrandovu chorobu, vrozenou hemofilii A a získaný von Willebrandův syndrom. Pro potvrzení diagnózy AHA je třeba odeslat pacienta na specializované pracoviště k průkazu protilátek, respektive inhibitoru pomocí Bethesda testu nebo metodou ELISA. U pacientů, u nichž se uvažuje o léčbě rekombinantním prasečím FVIII (rpFVIII), je doporučeno také stanovení titru inhibitorů prasečího FVIII.
Primárním cílem léčby je kontrola akutních krvácení a prevence poranění včetně iatrogenního. Hemostatickou léčbu je doporučeno zahájit u pacientů s AHA a klinicky relevantním krvácením bez ohledu na titr inhibitorů a reziduální aktivitu FVIII. Má probíhat ve specializovaných centrech nebo po konzultaci se specialistou. Přípravky 1. a 2. volby zahrnují rekombinantní aktivovaný faktor VII (rFVIIa), koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (APCC) nebo rpFVIII. Pokud léčba některým z přípravků selže, je doporučeno použít jiný.
rFVIIa se podává jako bolusová injekce 90 µg/kg každé 2–3 hodiny, dokud není dosaženo hemostázy, APCC jako bolusová injekce 50–100 U/kg každých 8–12 hodin do maximální dávky 200 U/kg/den a léčba rpFVIII zahrnuje první dávku 200 U/kg a následné dávky s cílem udržení minimální aktivity FVIII > 50 %. Rekombinantní FVIII nebo FVIII odvozený z lidské plazmy je doporučen pouze v případě, že není dostupný nebo není účinný bypassový přípravek nebo rpFVIII a titr inhibitoru je nízký. Desmopresin není v léčbě krvácení u AHA doporučován.
Před každým invazivním nebo chirurgickým zákrokem má být jako profylaxe podán bypassový přípravek nebo rpFVIII. Je třeba mít na paměti, že rizikem hemostatické léčby jsou tromboembolické příhody, zejména u starších osob s rizikovými faktory nebo po prodělané tromboembolické příhodě.
U všech pacientů s AHA je doporučena imunosupresivní léčba, která má být individualizována podle prognostických markerů (hladiny FVIII a popřípadě titru inhibitoru). Pacientům se vstupní hladinou FVIII ≥ 1 IU/dl a titrem inhibitorů ≤ 20 BU se jako terapie 1. volby podávají kortikosteroidy po dobu 3–4 týdnů. Doporučen je prednisolon nebo prednison v dávce 1 mg/kg/den p.o. nejvýše 4−6 týdnů s následným postupným vysazením. U pacientů s FVIII < 1 IU/dl nebo titrem inhibitoru > 20 BU je doporučena kombinace kortikosteroidů s rituximabem (375 mg/m2 1× týdně nejvýše po dobu 4 cyklů) nebo s cytotoxickým přípravkem (cyklofosfamid v dávce 1,5−2 mg/kg/den p.o. nejvýše 6 týdnů nebo mykofenolát mofetil v dávce 1 g/den po dobu 1 týdne a poté 2 g/den).
U žen s AHA související s těhotenstvím platí stejná doporučení, pouze s pečlivějším posouzením rizika podávání cytotoxických přípravků.
Pokud je dosaženo kompletní remise, doporučuje se monitorování FVIII:C každý měsíc po dobu prvních 6 měsíců, každé 2–3 měsíce do 12. měsíce a každých 6 měsíců druhý rok. U pacientů, kteří nedosáhnou kompletní remise při 1. linii imunosupresivní léčby, ale je u nich pozorováno přetrvávající zlepšení aktivity FVIII a titru inhibitorů, je doporučeno prodloužené sledování. Ve 2. linii léčby se podává rituximab nebo cytotoxický přípravek, podle toho, který nebyl podáván v 1. linii. Farmakologická tromboprofylaxe nebo antikoagulační léčba má být znovu nasazena po dosažení normální hladiny FVIII:C.
(zza)
Zdroj: Tiede A., Collins P., Knoebl P et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020 Jul; 105 (7): 1791−1801, doi: 10.3324/haematol.2019.230771.
