Získané amyloidózy se objevují například u pacientů s monoklonálními gamapatiemi, u nichž jsou způsobeny ukládáním lehkých řetězců imunoglobulinů (AL amyloidóza, u nás nejčastější), nebo při chronických zánětech (AA amyloidóza). Nejčastější hereditární amyloidóza vzniká v důsledku mutace v genu pro transthyretin (TTR, prealbumin) a je označovaná jako hereditární transthyretinová amyloidóza (ATTRv; v = variant). Transthyretinová amyloidóza se objevuje rovněž v získané formě (wtATTR; wt = wild type), která je typická pro vyšší věk a je často poddiagnostikovaná.
ATTRv je dědičné systémové progredující onemocnění s významným negativním vlivem na kvalitu života pacientů a délku jejich dožití. Onemocnění má variabilní penetranci i expresivitu. Neprojeví se tedy u všech nosičů mutace v příslušném genu a klinické projevy mohou být velmi variabilní, a to dokonce i u nosičů identické mutace. Řada pacientů s ATTRv má proto negativní rodinnou anamnézu, což spolu s variabilitou klinického fenotypu a skutečností, že jde o vzácné onemocnění, způsobuje velmi časté prodlení stanovení diagnózy (průměrná doba mezi začátkem klinických projevů a určením diagnózy činí 3−4 roky). Dominující klinická manifestace je nejčastěji neurologická či kardiologická.
Příčinou ATTRv je patogenní mutace v genu pro protein transthyretin, jehož fyziologickou funkcí je transport thyroxinu a proteinu vázajícího retinol. Dosud bylo identifikováno více než 130 patogenních mutací v tomto genu. Mutace způsobí, že protein disociuje ze své nativní formy tetrameru na monomery, které jsou náchylné k tvorbě fibrilárních struktur za vzniku depozit amyloidu. Ukládání amyloidu následně poškozuje tkáně a vede až k selhání orgánů.
Klinická manifestace ATTRv je velmi variabilní a je ovlivněna nejen typem mutace, ale také epigenetickými vlivy. Některé mutace vedou k převažujícímu postižení nervového systému (typickým příkladem je záměna valinu za methionin v pozici 30 – p.Val30Met), jiné naopak k manifestaci kardiologické. U řady mutací se oba typy postižení kombinují.
Nejčastější neurologickou manifestací ATTRv je polyneuropatie. Jedná se o progresivní, devastující a život ohrožující onemocnění, které představuje nejzávažnější polyneuropatii se začátkem v dospělém věku. Průměrné přežití se pohybuje mezi 6 a 12 lety. Celosvětová prevalence se odhaduje na 10 tisíc nemocných. Postižení se endemicky vyskytuje ve Švédsku, Japonsku, Brazílii, Portugalsku, Francii či Itálii. Ve většině zemí včetně Česka je však jeho výskyt sporadický.
V endemických oblastech se postižení může manifestovat jako časná nebo pozdní forma onemocnění. Časná forma se klinicky projevuje již před 50. rokem života, onemocnění má vysokou penetranci (0,8), častější autonomní příznaky již v době stanovení diagnózy, méně těžký průběh a delší přežití (medián 11 let). Pozdní forma začíná po 50. roce, penetrance je u ní nižší, častěji a časněji se manifestuje senzitivním postižením, zatímco autonomní příznaky jsou v době stanovení diagnózy spíše vzácné, rychleji dochází k invalidizaci pacientů a přežití je kratší (medián 7,3 roku).
V neendemických oblastech se může onemocnění manifestovat různými fenotypy, nejčastěji jako:
Častá je také manifestace ve formě oboustranného syndromu karpálního tunelu. Ten může být prvním příznakem až u 33 % pacientů a u významné části z nich jde až po dobu 5 let i o symptom jediný. Zvláště varovnou známkou je absence efektu chirurgického řešení.
Klinické projevy onemocnění zahrnují především senzitivní potíže (bolesti, parestezie, necitlivost a pocit tuposti postihující zpočátku zejména akra dolních končetin), autonomní příznaky (trávicí obtíže jako např. pocit časného nasycení, zácpa, nevolnost a zvracení po jídle, erektilní dysfunkce, mikční inkontinence, ortostatická intolerance, pocit sucha v ústech a očích) a celkové obtíže (únava, úbytek hmotnosti). Potíže se postupně šíří proximálněji na dolních končetinách a později postihují i akra končetin horních. K počátečním senzitivním a autonomním příznakům se později přidává generalizovaná areflexie, progredující nejistota při chůzi, zhoršení obratnosti končetin a svalová slabost.
V neendemických oblastech je 52−77 % diagnostikovaných případů bez pozitivní rodinné anamnézy a až ve 40 % jsou nemocní nejprve několikrát chybně diagnostikovaní. Mezi typické nesprávně stanovené diagnózy patří:
Podezření na ATTRv s neurologickou manifestací by mělo vzniknout u pacienta s progresivní a invalidizující polyneuropatií, zejména ve vyšším věku. Pro spolehlivější identifikaci rizikových pacientů byl vytvořen systém tzv. červených vlajek (red flags). Jedná se o soubor příznaků poukazujících zejména na multisystémovou manifestaci onemocnění, které ve spojení s neuropatií budí podezření na ATTRv. Patří mezi ně např. oboustranný syndrom karpálního tunelu, autonomní dysfunkce, poruchy srdečního rytmu, hypertrofie srdce, opacity sklivce nebo nevysvětlitelný váhový úbytek.
V neendemických oblastech včetně Česka by měla být ATTRv zvažována jako možná příčina obtíží u pacientů s progresivní idiopatickou axonální polyneuropatií nebo atypickou CIDP, a to zejména při pozitivní rodinné anamnéze nebo v případě, že jsou spojené s výraznou autonomní dysfunkcí, brzkou poruchou chůze, ztrátou hmotnosti, průkazem opacit ve sklivci, oboustranným syndromem karpálního tunelu a/nebo přidruženými kardiologickými či nefrologickými potížemi.
U nemocných, kteří jsou nosiči mutací způsobujících kardiologický fenotyp (nejčastěji Val122Ile, přítomná u 3,4 % Afroameričanů v USA), je dominujícím projevem restriktivní kardiomyopatie (ATTR-CM). Sporadické případy jsou extrémně vzácné, a jejich odhalení proto značně komplikované.
Při srdečním postižení však vstupuje do hry ještě jeden typ transthyretinové amyloidózy, a to tzv. senilní amyloidóza. Jde o amyloid vzniklý na bázi nemutovaného, tedy wild-type transthyretinu (wtATTR). Onemocnění je typické pro vyšší věk (> 60 let) s průměrem 74 let při stanovení diagnózy a je častější u mužů. Ačkoliv lze depozita odhalit i v jiných orgánech, srdeční postižení je dominující a mnohdy pro pacienty limitující. Typickou manifestací je srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí. Prevalence tohoto typu amyloidózy celosvětově narůstá spolu se stárnutím populace, podle autopsií se vyskytuje u 20−25 % populace v deváté dekádě života.
Ukládání amyloidových depozit v srdci způsobuje jeho hypertrofii (typická je šíře mezikomorového septa > 12 mm) a nižší poddajnosti LK, která vede k srdečnímu selhání se zachovanou ejekční frakcí. V klinické praxi často dochází k záměně za hypertenzní kardiomyopatii.
Přibližně každému třetímu pacientovi s ATTR-CM je nejprve stanovena jiná diagnóza. Nejčastěji hypertenzní kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, ischemická choroba srdeční nebo aortální stenóza.
Podezření na srdeční postižení při ATTR-CM musí vzbudit echokardiografický nález hypertrofie levé komory bez zjevné vysvětlující příčiny v kombinaci s 1 či více symptomy ze skupiny tzv. červených vlajek pro ATTR-CM. Mezi ně se řadí například:
K průkazu transthyretinové amyloidózy se používají 2 základní postupy, které jsou vzájemně komplementární. Prvním je sekvenování genu pro TTR, které potvrdí amyloidogenní mutaci. Druhou skupinu tvoří metody vedoucí k detekci amyloidových depozit, ať už se jedná o klasickou biopsii (slinné žlázy, podkožního tuku, periferního nervu, gastrointestinálního traktu, ledvin či srdce) s morfologickým průkazem a typizací amyloidu nebo scintigrafii s využitím farmak značených 99mTc (nejčastěji tzv. DPD sken).
Zásadní je odlišení od systémové AL amyloidózy, při které jsou detekovány v séru volné lehké řetězce imunoglobulinu včetně pozitivní imunofixace. V rámci diferenciální diagnostiky je rovněž nápomocen DPD sken, který je u AL amyloidózy negativní. Vyloučení AL amyloidózy je klíčové, jelikož léčebná strategie je v takovém případě zcela odlišná.
Terapie pacientů s ATTR zahrnuje ovlivnění samotné nemoci z ukládání amyloidu a dále potom léčbu kardiovaskulárních a neurologických komplikací.
Historicky prvním léčebným přístupem byla transplantace jater, kterou se odstraní hlavní zdroj TTR (transthyretin je syntetizován zejména játry). Dnes dostupná farmakoterapie zahrnuje stabilizaci tetrameru transthyretinového proteinu (aby nedocházelo k disociaci na monomery), utlumení genové exprese transthyretinu (gene silencers) a tzv. disruptory transthyretinu.
Gene silencers patří v současnosti k nejrychleji se vyvíjejícím léčebným modalitám. Jejich účinek je založen buď na technologii RNA interference, která využívá degradaci mRNA zvoleného proteinu pomocí navázání synteticky připravené siRNA, nebo na aplikaci antisense nukleotidů. Spolu s transplantací jater se právě tyto přístupy řadí mezi kauzální, tzn. brání nemoci na jejím samém počátku, neboť znemožní tvorbu patologického proteinu.
ATTRv je multisystémové onemocnění vyžadující multidisciplinární přístup k péči o pacienty. Ten zahrnuje mezioborovou spolupráci řady specializací – kromě neurologů a kardiologů také např. gastroenterologů, očních lékařů a nefrologů. Protože se jedná o onemocnění progresivní, je časná diagnostika pro nemocné stěžejní a umožní jim zahájit léčbu ideálně v počátečních stadiích nemoci, kdy je její účinnost nejvyšší.
(paf)
Zdroje:
1. Yamamoto H., Yokochi T. Transthyretin cardiac amyloidosis: an update on diagnosis and treatment. ESC Heart Fail 2019; 6 (6): 1128−1139, doi: 10.1002/ehf2.12518.
2. Adams D., Ando Y., Beirão J. M. et al. Expert consensus recommendations to improve diagnosis of ATTR amyloidosis with polyneuropathy. J Neurol 2020 Jan 6, doi: 10.1007/s00415-019-09688-0 [Epub ahead of print].
3. Ruberg F. L., Grogan M., Hanna M. et al. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-of-the-art review. J Am Coll Cardiol 2019; 73 (22): 2872–2891, doi: 10.1016/j.jacc.2019.04.003.
4. Picken M. M. The pathology of amyloidosis in classification: a review. Acta Haematol 2020; 143 (4): 322–334, doi: 10.1159/000506696.
Preparation: March 2021. Code: NP-CZE-00030
