Primární hyperoxalurie (PH) je vzácná dědičná porucha glyoxylátového metabolismu. Jak dlouho je toto onemocnění známo a jak se od té doby změnila prognóza nemocných?
Nejčastější a nejzávažnější primární hyperoxalurie 1. typu (PH1) byla popsána francouzským lékařem Lepoutrem v roce 1925. Prognóza byla dlouho nepříznivá, u většiny pacientů docházelo k progresivnímu selhávání ledvin a systémové oxalóze. Nové terapeutické možnosti dokáží omezit endogenní tvorbu oxalátů. Cílem včasně zahájené léčby je zabránit rozvoji symptomů spojených s tvorbou litiázy a zachovat funkci ledvin.
Jaké komplikace mohou i dnes nastat, pokud se porucha nediagnostikuje včas?
Při pozdní diagnostice ve fázi pokročilého renálního selhání je poškození ledvin již nevratné. Navíc hrozí postižení dalších orgánů depozity oxalátů. Pokud není diagnóza hyperoxalurie stanovena ani před transplantací ledviny, dojde časně k poškození transplantovaného štěpu trvale vylučovanými oxaláty.
Které klinické projevy by měly vést k podezření na toto onemocnění, zejména u dětských pacientů? A ve kterých dalších oborech či specializacích se s ním lékaři mohou setkat?
U nejzávažnější formy, takzvané infantilní oxalózy, jsou symptomy nespecifické, zahrnují neprospívání a známky selhání ledvin již v kojeneckém věku. U větších dětí klinický obraz zpravidla souvisí s urolitiázou, prvními příznaky jsou často infekce močových cest, hematurie či nespecifické bolesti břicha. Typická renální kolika bývá až u starších dětí či adolescentů. Při progresi nemoci příznaky souvisejí s pokročilým selháním ledvin, případně s následky extrarenálního ukládání oxalátů. S pacientem s litiázou se kromě urologa či nefrologa může setkat například chirurg, gastroenterolog či pediatr, při progresi onemocnění potom − vzhledem k širokému spektru příznaků − lékaři prakticky všech specializací.
Co stojí za renální a extrarenální manifestací PH1?
Oxalát je vylučován močí, kvůli špatné rozpustnosti však dochází k tvorbě konkrementů v močových cestách a také krystalů v intersticiu, které vyvolávají chronický zánět s následným poškozením ledviny. Při progresi renálního selhání klesá schopnost ledvin vylučovat produkovaný oxalát a ten se ukládá extrarenálně za vzniku oxalózy, tedy těžkého systémového postižení. Poškozen může být téměř každý orgán − typické je ukládání v sítnici, myokardu, cévní stěně, kloubech, kostní dřeni, kůži, periferních nervech a štítné žláze.
Jaké jsou nejnovější pokroky v diagnostických metodách, jež pomáhají včasněji identifikovat pacienty s PH1? A na co myslet při diferenciální diagnostice?
Největším pokrokem je dostupnost genetického vyšetření. Výsledek je možné získat při statimovém vyšetření přibližně za 2 měsíce, někdy i dříve. Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit sekundární příčiny hyperoxalurie, jakými jsou zvýšený příjem oxalátů ve stravě nebo jejich zvýšené vstřebávání ze střeva při postižení zažívacího ústrojí či při nízkokalciové dietě.
Jaký význam má genetické testování při podezření na PH1 a kdy jej indikovat?
Genetická analýza má velký význam pro potvrzení diagnózy PH a k určení jejího typu. U PH1 dokáže předpovědět pravděpodobnou odpověď pacienta na podání pyridoxinu. Toto vyšetření by mělo být indikované u pacientů s urolitiázou či nefrokalcinózou, u nichž byla zjištěna vysoká oxalurie a zároveň vyloučena sekundární hyperoxalurie.
Co je cílem léčby a jak se její volba a úspěšnost vztahuje k fázi onemocnění?
Všichni nemocní by měli dodržovat pitný režim a užívat citrát, který zvyšuje rozpustnost oxalátů. U pacientů s předpokládanou odpovědí na léčbu pyridoxinem by měl být testován jeho účinek. Při nedostatečném efektu je indikovaná léčba lumasiranem. Zahájení léčby má význam ve kterékoliv fázi onemocnění; u pacienta se zachovanou funkcí ledvin je cílem zabránění progrese onemocnění, při pokročilém renálním selhání terapie sníží riziko vzniku oxalózy.
Můžete popsat roli lumasiranu v terapii PH1 a jak se liší od konvenčních léčebných metod, jako je farmakoterapie pyridoxinem nebo alkalizace moči?
Tradiční léčba alkalizací moči zmírňuje dopad hyperoxalurie, ale nedokáže zabránit progresi onemocnění. Pyridoxin má význam u části pacientů, kteří nesou specifickou variantu genu AGXT. Lumasiran zasahuje přímo do metabolické dráhy syntézy oxalátu a inhibuje vznik substrátu, který nemocní s PH1 metabolizují na oxalát. Po jeho podání dochází k významnému poklesu až normalizaci oxalurie. Mechanismus účinku lumasiranu se nazývá RNA interference a sestává z inhibice přepisu RNA do proteinu.
Jak postupovat v léčbě pacientů s PH1, kteří již dosáhli terminálního stadia onemocnění ledvin (ESRD)?
Při terminálním renálním selhání je zapotřebí nahradit funkci ledvin dialýzou či transplantací. Dialýza umožňuje kromě korekce příznaků renálního selhání i částečnou eliminaci oxalátu. Donedávna byla metodou volby kombinovaná transplantace jater a ledvin, kdy transplantace jater umožnila korekci metabolického defektu. Recentně byly publikované kazuistiky pacientů, kteří úspěšně podstoupili méně rizikovou izolovanou transplantaci ledviny při současné trvalé léčbě lumasiranem.
Jak vidíte budoucnost léčby s ohledem na nové možnosti terapie a další výzkum? Které oblasti považujete za klíčové pro další zlepšení péče o pacienty s PH1?
Aktuálně probíhá řada klinických studií i preklinický výzkum s cílem nadále zlepšovat prognózu pacientů s PH1. V USA byl v roce 2023 schválen nedosiran, tedy další lék na principu miRNA, který snižuje endogenní tvorbu oxalátů. Probíhají klinické studie s antiepileptikem stiripentolem a s léky zvyšujícími degradaci oxalátů ve střevě. Genová terapie je zatím ve fázi preklinického výzkumu. Vzhledem k obrovskému pokroku v terapeutických možnostech každopádně považuji za zcela zásadní na onemocnění myslet a včasnou diagnózou tak umožnit léčbu, která může zabránit poškození ledvin.
MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz
