„Nepředstavovali jsme si, že náš výzkum povede přímo ke vzniku nových léků, dokonce ještě za našeho života“

Proces RNA interference (RNAi) popsali Andrew Z. Fire a Craig C. Mello v práci publikované v roce 1998. Jejich objev získal o 8 let později Nobelovu cenou za fyziologii a lékařství. Podstatou nového mechanismu genové regulace je suprese genové aktivity homologního vlákna dvouvláknové DNA (dsDNA). „Věděli jsme, že pracujeme na něčem důležitém pro lidstvo, ale nepředstavovali jsme si, že náš výzkum povede přímo k novým lékům, dokonce ještě za našeho života,“ říká k tomu profesor Mello.

Příběh s dobrým koncem

Ještě o 4 roky dříve, než se objev RNA interference dočkal mezinárodního uznání v podobě Nobelovy ceny, se skupina vědců, mimo jiné včetně dalšího laureáta Nobelovy ceny za objevy v genetice Phila Sharpa, rozhodla založit společnost Alnylam. Jejich cílem bylo vyrábět na bázi nově popsaného mechanismu RNA interference nové léky.

Cesta od objevu principu RNAi, kterým je možné zacílit prakticky na jakýkoli gen nebo protein, k léku, který bude možné podávat pacientům a bude léčit konkrétní nemoc, byla ovšem velice dlouhá. Prvotní nadšení, kdy se do vývoje pustila řada společností podporovaných silnými investory, brzy vystřídalo dlouhé období, kdy se zdálo, že objev nebude možné v praxi použít, a tuto cestu opouštěli jak výrobci, tak investoři.

Zakladatelé Alnylamu však svému objevu věřili a po 16 letech vývoje dosáhli svého cíle: v roce 2018 byl registrován lék Onpattro (patisiran) a v roce 2019 Givlaari (givosiran). Převratný objev konečně začal měnit osudy konkrétních lidí. Pacienti žijící s transthyretinovou amyloidózou a akutní hepatální porfyrií, pro které existovaly jen omezené léčebné možnosti, získali novou možnost kauzální léčby.

Princip RNA interference

Svou podstatou je RNAi vhodná k léčbě geneticky podmíněných chorob, avšak největší výhody poskytuje pro léčbu nemocí podmíněných proteiny, které nespadají do tzv. lékových cílů. RNAi je přirozený mechanismus regulace genové exprese všech savčích buněk zprostředkovaný malými molekulami RNA (siRNA − small interfering RNA).

Léčiva založená na siRNA mohou být vytvořena tak, aby byla vysoce selektivní. Na rozdíl od malých molekul či protilátek mohou být navržena na míru mRNA jakéhokoliv genu. Vyvíjená léčiva nesou potenciál blokovat produkci proteinů, které způsobují nemoci. Je-li choroba dědičná autosomálně dominantně a k rozvoji nemoci tak stačí mutace přítomná pouze v jedné z alel, specifická siRNA je zacílena pouze na mutovanou a zdravá alela je ponechána intaktní.

RNAi v léčbě vzácných onemocnění

Transthyretinová amyloidóza

Hereditární forma systémové amyloidózy na bázi transthyretinu (TTR) je chronické progresivní onemocnění způsobené ukládáním nerozpustných fibrilárních bílkovinných depozit – amyloidu – v různých tkáních a orgánech, což vede k poruše jejich funkce až k selhání. Hlavní komponentou amyloidu u této formy amyloidové nemoci je protein transthyretin, fyziologicky působící jako přenašeč thyroxinu a retinol vázajícího proteinu.

Mutací, jež vedou k tvorbě amyloidogenního proteinu transthyretinu, je známo již více než 130.

Nemoc má velmi široké spektrum klinických projevů a bohužel také značně variabilní penetranci, což z ní dělá zvlášť v neendemických oblastech obtížně diagnostikovatelnou jednotku. Nejčastěji se projevuje jako progresivní symetrická senzomotorická polyneuropatie, autonomní neuropatie, kardiomyopatie, méně často nefropatie.

Léčebný efekt patisiranu je založen na redukci hladiny proteinu TTR prostřednictvím degradace mRNA komplexem RISC (RNA-induced silencing complex). Onpattro je lék ve formě lipidového komplexu a podává se ve 3týdenních intervalech intravenózně. Vzhledem k možnosti reakce na infuzi je pacientům podávána i.v. premedikace (kortikosteroid, paracetamol, blokátor H₁ a H₂) a dále je indikovaná suplementace vitaminem A pro pokles hladin během léčby. Efekt léčby se projeví poklesem hladiny proteinu TTR v průměru o 84 % po 18 měsících podávání (u dospělé populace).⁷

Akutní jaterní porfyrie

Jde o skupinu vrozených poruch syntézy hemu, které se projevují epizodickými akutními neuroviscerálními symptomy. Akutní ataky přicházejí typicky u žen ve fertilním věku. V závislosti na stupni poruchy v metabolické dráze hemové syntézy existují různé typy porfyrické choroby. V patofyziologii akutních atak hraje hlavní roli nekontrolovaná upregulace enzymu 5-ALA syntázy 1 (ALAS-1), který se tak stává terapeutickým cílem.

Specifická siRNA proti ALAS-1 je podkladem givosiranu. Jeho vazbou na asialoglykoprotein je zajištěn transport do hepatocytů. Frekvence podávání léku Givlaari je 1× měsíčně, a to subkutánně. Z nežádoucích příhod jsou nejčastější reakce v místě vpichu a nauzea, mohou se vyskytnout i alergické reakce, poškození jater a ledvin. Léčba vede k významnému poklesu metabolitů kyseliny delta-aminolevulové a porfobilinogenu a k signifikantnímu snížení počtu i tíže akutních atak, počtu hospitalizací i nutnosti i.v. hemové terapie.⁸

(paf)

Zdroje:
1. Gertz M. A., Mauermann M. L., Grogan M., Coelho T. Advances in the treatment of hereditary transthyretin amyloidosis: a review. Brain Behav 2019; 9 (9): e01371, doi: 10.1002/brb3.1371.
2. Wang B., Rudnick S., Cengia B., Bonkovsky H. L. Acute hepatic porphyrias: review and recent progress. Hepatol Commun 2018; 3 (2): 193−206, doi: 10.1002/hep4.1297.
3. Alnylam Pharmaceuticals. Dostupné na: www.alnylam.com
4. Onpattro. Dostupné na: www.onpattro.com
5. Givlaari. Dostupné na: www.givlaari.com
6. The Bridge. hATTR amyloidosis. Dostupné na: www.hattrbridge.com
7. SPC Onpattro. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/onpattro-epar-product-information_cs.pdf
8. SPC Givlaari. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/givlaari-epar-product-information_cs.pdf
9. Grens K. First RNAi therapy approved by FDA. The Scientist, 2018 Aug 10. Dostupné na: www.the-scientist.com/news-opinion/first-rnai-therapy-approved-by-fda-64633
10. Alnylam wins prestigious Prix Galien award for best biotechnology product with first-ever approved RNAi therapeutic ONPATTRO (patisiran). BussinessWire, 2020 Oct 30. Dostupné na: www.businesswire.com/news/home/20201030005140/en/Alnylam-Wins-Prestigious-Prix-Galien-Award-for-Best-Biotechnology-Product-with-First-Ever-Approved-RNAi-Therapeutic-ONPATTRO%C2%AE-patisiran

December 2020; code number: CZE-00002