Myasthenia gravis je vzácné autoimunitní onemocnění, které se globálně vyskytuje s četností 150–300/milion lidí. Je charakterizováno kolísající svalovou slabostí a ponámahovou únavou včetně život ohrožujících exacerbací v podobě myastenické krize (selhání dýchacích svalů vyžadující intubaci).
V 1. linii léčby jsou dle mezinárodních guidelines doporučeny inhibitory acetylcholinesterázy a následně kortikosteroidy nebo nesteroidní imunosupresiva. U některých pacientů přichází v úvahu thymektomie. Přibližně 15–20 % nemocných zažije alespoň 1 myastenickou krizi během života. U 50 % se navzdory léčbě nedaří onemocnění kompenzovat. Potřebné jsou proto nové možnosti terapie.
V minulé dekádě se výzkum soustředil na komplementovou kaskádu, jelikož jedním ze základních patogenetických mechanismů MG jsou protilátky proti acetylcholinovým receptorům (AChR), jež aktivují komplement. Při této aktivaci se složka C5 štěpí na C5a a C5b. C5b se následně váže na C6−C9 a společně tvoří terminální membranolytický komplex. U pacientů s MG vedou depozita těchto komplexů k poškození postsynaptické membrány neuromuskulárního spojení a narušení přenosu neuromuskulárního signálu. Protilátky proti acetylcholinu navíc brání jeho vazbě na AChR. AChR je nejčastějším cílem autoprotilátek u MG a 80–88 % pacientů má AChR-pozitivní generalizované onemocnění. Inhibice štěpení C5 je, jak vyplývá z výše uvedeného, efektivním terapeutickým mechanismem pro pacienty s AChR-pozitivní MG. Schváleny jsou inhibitory C5 ekulizumab a ravulizumab. Vykazují rychlý nástup účinku, přetrvávající účinnost a dobrou snášenlivost. Jejich omezením je ale intravenózní aplikace.
V prosinci 2023 pak obdržel registraci Evropské lékové agentury (EMA) zilucoplan podávaný subkutánně.
Zilucoplan je inhibitor složky C5 komplementu určený pro s.c. aplikaci 1× denně, který si pacient může podávat samostatně. Váže se na C5 s vysokou afinitou a specificitou a brání jejímu štěpení. Navíc brzdí vazbu C5b na C6. Oproti ekulizumabu a ravulizumabu umožňuje subkutánní aplikace léku pacientovi větší svobodu a soběstačnost. Předchozí randomizovaná 12týdenní studie fáze II se 44 pacienty s MG třídy II–IV dle Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) prokázala, že 1× denně podávaný zilucoplan v dávce 0,1 či 0,3 mg/kg významně zlepšuje skóre QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) oproti placebu. Vyšší dávka zilucoplanu měla rychlejší a silnější účinky, a byla proto vybrána pro další hodnocení.
Do randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III RAISE byli rekrutováni pacienti ze 75 specializovaných pracovišť v Evropě, Severní Americe a Japonsku. Účastníci byli věku 18–74, měli diagnostikovanou MG třídy II–IV dle MGFA, pozitivní protilátky proti AChR, skóre MG-ADL (Myasthenia Gravis Activities of Daily Living − škála dopadu MG na běžné denní aktivity) ≥ 6 a skóre QMG ≥ 12. Museli být očkováni proti meningokoku B a mohli současně užívat kortikosteroidy či nesteroidní imunosupresiva, pokud byla jejich dávka stabilní 30 dní před nasazením zilucoplanu a pokud následujících 12 dní nebyla plánovaná žádná změna v dávkování. Denně si doma aplikovali 0,3 mg/kg zilucoplanu nebo placebo pomocí přeplněné injekční stříkačky, a to do oblasti břicha, stehna či horní části paže.
Primárním sledovaným parametrem byla změna skóre MG-ADL od vstupu do studie do 12. týdne. Sekundární sledované parametry zahrnovaly změnu skóre QMG a MGC (Myasthenia Gravis Composite) po 12 týdnech a změnu kvality života hodnocenou podle 15položkové škály specifické pro myasthenia gravis MG-QoL 15r. Za klinicky významnou změnu byl považován 2bodový rozdíl ve skóre MG-ADL a 3bodový rozdíl ve skóre QMG a MGC.
Randomizováno bylo 174 pacientů (86 k užívání zilucoplanu a 87 do placebové skupiny). Obě skupiny byly z hlediska vstupních a demografických charakteristik vyvážené, s výjimkou častější thymektomie ve skupině se zilucoplanem.
Po 12 týdnech došlo ke statisticky i klinicky významně většímu zlepšení skóre MG-ADL u pacientů na zilucoplanu (−4,39) oproti placebu (−2,3; p = 0,0004). Zilucoplan také významně více zlepšil skóre QMG. Po 12 týdnech došlo k poklesu o 6,19 v porovnání s poklesem o 3,25 u placeba (p < 0,0001). Podobný přínos v porovnání s placebem zilucoplan prokázal z hlediska poklesu skóre MCG (−8,62 vs. −5,42; p = 0,0023). Dále významně více zlepšil kvalitu života pacientů dle MG-QoL 15r (−5,65 vs. −3,16; p = 0,013). Již od 1. týdne byl patrný rozdíl mezi skupinami ve všech sledovaným parametrech ve prospěch léčby zilucoplanem. Po 12 týdnech mělo minimální symptomy 14 % pacientů na zilucoplanu a 6 % na placebu.
Nežádoucí příhody spojené s léčbou (TEAEs) hlásilo 77 % pacientů na zilucoplanu a 70 % v kontrolní skupině. Nejčastěji se jednalo o modřiny v místě vpichu (16 vs. 9 %). Výskyt závažných nežádoucích příhod byl v obou skupinách podobný. K přerušení léčby z důvodu nežádoucích příhod došlo u 5 % účastníků se zilucoplanem a 2 % s placebem. U léčené skupiny byla větší incidence infekcí (27 vs. 18 %). Nedošlo však k žádnému výskytu meningokokové infekce ani k anafylaktické reakci.
Ve studii fáze III RAISE prokázal zilucoplan v porovnání s placebem rychlý nástup účinku, klinicky významnou a přetrvávající účinnost a dobrý bezpečnostní profil. Tento nový subkutánní inhibitor složky C5 komplementu podávaný samostatně doma nabízí potenciální terapeutickou možnost u široké populace pacientů s AChR-pozitivní myasthenia gravis.
(dape)
Zdroj: Howard J. F. jr., Bresch S., Genge A. et al.; RAISE Study Team. Safety and efficacy of zilucoplan in patients with generalised myasthenia gravis (RAISE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Neurol 2023 May; 22 (5): 395−406, doi: 10.1016/S1474-4422(23)00080-7.
Jak digitální technologie pomáhají v každodenní zdravotnické praxi a kde přetrvávají překážky? Zapojte se do krátkého anonymního dotazníku připraveného ve spolupráci s think tankem Ministr zdraví.
Fibrilace síní (FiS) je jednou z nejčastějších arytmií. Kromě zvýšeného rizika tromboembolie, cévní mozkové příhody (CMP) či srdečního selhání (HF) s sebou nese i řadu obtěžujících příznaků, mezi něž patří palpitace, únava či bolesti na hrudi. Úlevu přinášejí intervence zaměřené na kontrolu srdeční frekvence a rytmu, přičemž potenciální přínos kontroly rytmu by měl být zvažován při každém kontaktu s pacientem. Doporučení Evropské asociace pro srdeční rytmus (EHRA) a Evropské kardiologické společnosti (ESC) týkající se farmakologické kontroly srdečního rytmu u nemocných s FiS pro vás shrnuje přehledná infografika.
