Kdy a proč v neurologické praxi pomýšlet na diagnózu myasthenia gravis a jaké možnosti léčby aktuálně máme?

Patogeneze

Myasthenia gravis je chronické autoimunitní onemocnění. U velké části pacientů se podaří najít a charakterizovat protilátky proti specifickým cílům na postsynaptické membráně. U většiny (téměř 85 %) nemocných s generalizovanou MG to jsou protilátky proti acetylcholinovému receptoru. Cca u 5 % pacientů nalézáme protilátky proti svalově specifické kináze (MuSK), přibližně u 2 % se vyskytují protilátky proti proteinu 4 příbuznému s lipoproteinem (LRP4) a < 1 % má protilátky proti agrinu. Zbývajících 5–8 % populace s generalizovaným onemocněním se považuje za séronegativní a nedaří se u nich nalézt žádné momentálně známé antigenní cíle ani protilátky.

Epidemiologie

Získaná MG je nejčastějším onemocněním, které postihuje nervosvalový přenos. Prevalence se pohybuje kolem 130–150 pacientů na 1 milion obyvatel, incidence má stoupající trend. MG je onemocněním každého věku, častěji postihuje ženy. Výskyt vrcholí u žen ve 2.–3. deceniu, u mužů v 6. deceniu.

Klinický obraz

Typickými obtížemi u MG jsou kolísající svalová slabost a unavitelnost predilekčně postižených svalových skupin. Jedná se především o svaly extraokulární, faciofaryngeální, šíjové, pletencové, popřípadě respirační. U MG nejsou přítomné poruchy citlivosti, bolest, poruchy autonomních funkcí nebo jiné příznaky postižení centrálního či periferního motoneuronu. Iniciálně nejsou rovněž typické svalové atrofie či hypotonie.

Diagnostika

Diagnóza MG se opírá o klinické vyšetření a důkladnou anamnézu. Neexistuje žádný příznakový komplex charakteristický pro MG. Klinický obraz může být u každého nemocného trochu jiný, důležité však je, že všechny dominantní příznaky lze vysvětlit slabostí konkrétních svalů či svalových skupin. Typická akcentace svalové slabosti nastává v odpoledních a večerních hodinách. Standardní neurologické vyšetření bývá u MG s fyziologickým nálezem, je třeba provést zátěžové testy se zaměřením na nejčastěji postižené svaly: Simpsonův test, Gorelickův test, Seemanův test. Podezření na MG lze potvrdit laboratorními testy. Zahrnují elektrofyziologické vyšetření, stanovení protilátek proti acetylcholinovému receptoru (AChR), popřípadě CT mediastina, které může odhalit thymom vyskytující se u 12–15 % případů MG.

Mezi nejčastější chyby v diagnostice MG patří podceňování anamnézy, zejména v případech, kdy nemocní nezdůrazňují svalovou slabost a unavitelnost. Diagnostiku může ztěžovat výhradně okulární MG, která se vyskytuje u cca 20 % pacientů, dále asymetrické či jednostranné postižení v počátečních fázích choroby nebo oslabení očních a faciobulbárních svalů u starších pacientů, které svádí k diagnóze cerebrovaskulárního onemocnění. Negativita protilátek proti AChR diagnózu MG nezpochybňuje, pokud jsou naplněna ostatní diagnostická kritéria. K doložení případného thymomu postačuje CT mediastina, není potřebná MRI.

Základní léčebné strategie

Prognóza MG se odvíjí od včasného stanovení diagnózy a nasazení adekvátní terapie. Při včasném zásahu lze dosáhnout u > 90 % pacientů klinické remise buď s farmakologickou podporou, nebo zcela bez terapie. Nejlepší prognózu mají mladí pacienti bez přidružených onemocnění s hyperplazií thymu po thymektomii.

Existují 4 primární terapeutické možnosti MG. Zahrnují jednak podávání inhibitorů acetylcholinesterázy, které zvyšují dostupnost acetylcholinu na nervosvalové ploténce – v tomto případě jde o symptomatickou léčbu. Vzhledem k autoimunitní povaze onemocnění se u většiny pacientů dále podává chronická imunoterapie jako glukokortikoidy, nesteroidní imunosupresiva a imunomodulační léky nebo se využívá rychle, ale krátkodobě působící imunomodulační léčba – terapeutická plazmaferéza a i.v. imunoglobuliny. V případě hyperplazie thymu připadá v úvahu thymektomie.

Cílem terapie je minimalizace příznaků při minimálním výskytu nežádoucích účinků léčby. Je také třeba se vyhýbat podávání léků, které mohou MG exacerbovat (fluorochinolony, aminoglykosidy, i.v. lidokain, magnézium, inhibitory PD-L1 aj.).

Nové terapeutické možnosti

V poslední dekádě byla v klinických studiích hodnocena řada nových imunoterapeutik (viz obr.), většinou cílených na specifické buňky a imunitní dráhy implikované v patogenezi MG. Za nejúspěšnější lze považovat inhibici dráhy komplementu a dále cílení na neonatální Fc receptor (FcRn), jež inhibuje recyklaci IgG. Úspěšná byla rovněž inhibice B a T lymfocytů, ať už přímou deplecí nebo skrze regulaci cytokinů. Několik léčiv (ekulizumab, ravulizumab a efgartigimod) již získalo schválení regulačních autorit, většina z těchto nových molekul se však zatím nachází v různých fázích klinického vývoje.

Obr.  Cíle nových léčiv v terapii MG (1)

Závěr

MG je chronické, ale léčitelné onemocnění. U většiny pacientů lze dosáhnout plné remise. Proto je třeba na toto onemocnění v praxi pomýšlet a umožnit tak jeho včasnou diagnostiku a léčbu.

(zza)

Zdroje:
1. Nair S. S., Jacob S. Novel immunotherapies for myasthenia gravis. Immunotargets Ther 2023 Apr 4; 12: 25–45, doi: 10.2147/ITT.S377056.
2. Bird S. J. Overview of the treatment of myasthenia gravis. UpToDate, 2023 Mar 31. Dostupné na: www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-myasthenia-gravis
3. Týblová M., Piťha J. a kol. Seznam rizikových léků a toxinů u MG. MyastheniaGravis.cz, 2023. Dostupné na: www.myastheniagravis.cz/images/rizikov_lky_internet-2.doc
4. Piťha J. Praktické zkušenosti s klinickou diagnostikou myasthenia gravis. Neurologie pro praxi 2010; 11: 90–94.