Gaucherova choroba: genetické pozadí

17. 12. 2014

Gaucherova choroba (GD) je autozomálně recesivně dědičné onemocnění. Jedná se o lysozomální střádavé onemocnění, u kterého dochází z důvodu nedostatečné aktivity enzymu beta-glukosylcerebrosidázy k hromadění substrátu nad enzymatickým blokem v lysozomech. Obecně je incidence GD asi 1 : 60 000, nicméně významně častěji se onemocnění vyskytuje v populaci aškenázských Židů (1 : 500 až 1 : 1000).

Inzerce

Glukocerebrosidáza je kódovaná genem nacházejícím se na 1. chromozomu (1q21) – GBA genem. V současné době je známo přes 300 mutací tohoto genu.

Fenotyp GD vychází z bialelických mutací v GBA, defektní funkce beta-glukocerebrosidázy vede k různým podobám a kombinacím postižení jater, sleziny, kostním projevům, cytopenii či postižení kostní dřeně. Nejčastější podobou GD je nonneuropatický typ (GD1), který přestavuje asi 90 % všech onemocnění. U typu 2 a 3 dochází také k rozvoji neurodegenerativního postižení.

Fenotypy GD1 se mohou mezi pacienty velmi významně lišit, a to i mezi těmi, kteří jsou nositeli stejné GBA mutace, a dokonce také mezi stejně postiženými sourozenci. Pestrost fenotypů pak vede k velmi pestré škále závažnosti onemocnění či kombinaci klasických projevů (například orgánově-hematologické, skeletální či plicní). Recentní výzkum ukázal, že fenotypové odchylky vedou u GD1 také k dalším rozdílům ve výskytu neobvyklých manifestací typu Parkinsonovy choroby, plicní hypertenze nebo maligních chorob. Přitom neexistuje korelace mezi výskytem těchto život ohrožujících onemocnění a celkovou závažností průběhu GD. Jednou z možností vysvětlení je přítomnost dalších genetických změn majících přímý či přídatný vliv na rozvoj dalších projevů GD.

Například v roce 2012 byl v časopise Blood publikován článek mezinárodní skupiny autorů, kteří se zaměřili na hematologické malignity u pacientů s GD1. Samotná akumulace glukosylceramidu v makrofázích vede k jejich aktivaci či imunitní deregulaci, což může mít hypoteticky samo o sobě jistý vliv na vývoj maligního onemocnění. Samotný mechanismus zodpovědný za zvýšený výskyt hematologických malignit u pacientů s GD však není znám. Hypotéza autorů byla, že k rozvoji nádorového onemocnění u GD1 mohou přispívat tzv. genetické modifikátory. U sourozenců s GD1 a T-lymfoblastickým lymfomem, který se objevil v dětském věku, například prokázali jednak novou mutaci v GBA genu, jednak také homozygotní mutaci v MSH6 genu vedoucí ke konstitučnímu mismach repair syndromu.

V dnešní době se výzkum GD obrací jednak k pochopení různorodosti genotypově-fenotypových charakteristik GD, ale také k poznání přídatných genetických faktorů majících vliv na některé méně klasické projevy spojené s GD.

(eza)

Zdroj: 1. Lo S. M. Phenotype diversity in type 1 Gaucher disease: discovering the genetic basis of Gaucher disease/hematologic malignancy phenotype by individual genome analysis BloodMay 17, 2012; 119 (20): 4731–4740. 
2. Malinová V. Morbus Gaucher – možnosti diagnostiky a léčby. Remedia 2009, 19: 426–430.

Štítky
Hematologie
Partner sekce
Nejnovější kurzy
Gaucherova choroba
Autoři: MUDr. Lukáš Stejskal

Přejít do kurzů
Nejčtenější tento týden Celý článek
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se