Cílená terapie lupusové nefritidy – současná doporučení

Lupusová nefritida nevratně poškozuje ledviny

Odhadovaná frekvence postižení ledvin u pacientů se SLE se podle různých studií pohybuje v rozmezí 12–69 %, lupusová nefritida (LN) se v průběhu života rozvine přibližně u 40 % pacientů se SLE.¹ LN s sebou nese až 4× vyšší riziko úmrtí oproti zdravým kontrolám.² Každé vzplanutí LN vede k nevratné ztrátě nefronů (viz obr. 1) a zvyšuje riziko terminálního selhání funkce ledvin (ESRD), jež je u pacientů s LN 45× častější než u pacientů se SLE, kteří LN nevyvinou.³

Obr. 1  Celoživotní riziko rozvoje ESRD u pacientů s LN³

Pokroky v léčbě LN

V roce 1964 se pacienti s LN dožívali v průměru jen asi 2 let od stanovení diagnózy. Zavedení vysokých dávek kortikosteroidů (KS) do terapie aktivní LN přežití významně prodloužilo.⁴ V 80. a 90. letech 20. století byla provedena klinická hodnocení imunosupresiv azathioprinu a cyklofosfamidu (CFA), jež v kombinaci s KS prokázaly lepší účinnost než samotná kortikoterapie. V roce 2000 byl do indukční léčby zaveden mykofenolát mofetil (MMF) se srovnatelnou účinností jako CFA, ale s lepším bezpečnostním profilem.⁵

Prospektivní klinická studie EuroLupus publikovaná v roce 2002 porovnávala vysokodávkovaný vs. nízkodávkovaný i.v. cyklofosfamid v kombinaci s KS a azathioprinem. Ukázalo se, že terapeutický režim s nízkou dávkou CFA (kumulativní dávka 3 g) je pro navození remise u pacientů s proliferativní glomerulonefritidou srovnatelně účinný jako CFA podávaný ve vysoké dávce.⁶ Dávkovací protokol dle této studie je na základě zkušeností přednášejících v současnosti často používanou léčebnou modalitou.^{7, 8}

Ještě nejsme v cíli

I přes tyto pokroky až 80 % pacientů s LN nedosáhne v průběhu 2 let standardní terapie kompletní renální odpovědi⁹ a téměř třetina jich zažije navzdory léčbě imunosupresivy renální vzplanutí.¹⁰ Podle zkušeností profesora Tesaře dosahují pacienti s LN remise v průměru přibližně po 10 měsících léčby tohoto vzplanutí. Během této doby u nich nadále dochází k orgánovému poškození, a zkrácení doby do dosažení remise tak představuje důležitou dosud nenaplněnou terapeutickou potřebu.⁷

Biologická léčba

Pro pacienty se SLE je již více než 10 let k dispozici také cílená léčba belimumabem − monoklonální protilátkou, která blokuje přežití autoreaktivních B lymfocytů.¹¹ Pacienti s aktivní těžkou LN byli sice z prvních registračních studií vyloučeni, post hoc analýzy těchto hodnocení však ukázaly, že podávání belimumabu vedlo k redukci proteinurie a snížení počtu renálních vzplanutí.¹² Následně proto bylo provedeno klinické hodnocení BLISS-LN, které potvrdilo superioritu přidání belimumabu ke standardní terapii.⁹

Belimumab v terapii LN – dostupná data

Mezinárodní randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III BLISS-LN⁹ se zúčastnilo 448 dospělých pacientů průměrného věku 33 let (88 % žen) s biopticky prokázanou aktivní LN třídy III−V a proteinurií ≥ 1 g/g kreatininu. Pacienti byli v poměru 1 : 1 randomizováni k přidání belimumabu (v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti) nebo placeba ke standardní terapii. Léčba byla podávána po dobu 2 let.

Primárním sledovaným parametrem bylo dosažení renální odpovědi. Primární renální odpověď (PERR) byla definována jako proteinurie (uPCR) ≤ 0,7 g/g kreatininu a odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m² (nebo ne více než 20 % pod hodnotou před renálním vzplanutím) bez použití záchranné terapie. Kompletní renální odpověď (CRR) pak odpovídala eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m² (nebo ne více než 10 % pod hodnotou před vzplanutím) a uPCR < 0,5 g/g bez nutnosti záchranné léčby. Hodnocena byla také doba do renální příhody nebo úmrtí.

Belimumab zlepšuje odpověď ledvin a snižuje riziko renálního vzplanutí

Přidání belimumabu významně zvýšilo podíl pacientů s renální odpovědí – ve 104. týdnu dosáhlo PERR 43 % pacientů s belimumabem oproti 32 % nemocných z kontrolní skupiny (poměr šancí [OR] 1,6; 95% interval spolehlivosti [CI] 1,0–2,3; p = 0,03). Kompletní odpověď byla zjištěna u 30 % pacientů na belimumabu vs. 20 % na standardní léčbě (OR 1,7; 95% CI 1,1–2,7; p = 0,02).⁹

Terapie belimumabem snížila relativní riziko renální příhody nebo úmrtí do 104. týdne léčby o 49 % (poměr rizik [HR] 0,51; 95% CI 0,34–0,77; p = 0,001).⁹ Post hoc analýza dat ze studie BLISS-LN ukázala 55% snížení relativního rizika vzplanutí (HR 0,45; 95% CI 0,28–0,72; p = 0,0008; viz obr. 2) a také významně nižší riziko poklesu eGFR (HR 0,47; p = 0,008 pro 30% pokles eGFR a HR 0,35; p = 0,006 pro 40% pokles eGFR) oproti standardní terapii.¹³

Obr. 2  Doba do prvního vzplanutí LN od 24. týdne léčby ve studii BLISS-LN¹³

Postavení biologické léčby v klinických doporučeních

Aktuální doporučení Evropské aliance revmatologických asociací (EULAR) z roku 2023 doporučují zvážit časnou kombinovanou léčbu buď belimumabem, nebo inhibitorem kalcineurinu (CNI) + standardní terapií u všech pacientů s aktivní proliferativní LN bez ohledu na klasifikaci (viz obr. 3), přičemž u pacientů s extrarenálními projevy SLE může být belimumab preferován před CNI. Léčba by měla pokračovat po dobu nejméně 3 let po dosažení renální odpovědi.¹⁴

Obr. 3  Algoritmus léčby LN dle doporučení EULAR 2023¹⁴

Tzv. triple terapii, tedy trojitou imunosupresi (KS + MMF/CFA + belimumab; případně KS + MMF + CNI, pokud není závažně narušena funkce ledvin) doporučují v iniciální terapii LN třídy III nebo IV i mezinárodní odborná společnost KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes)¹⁵ a Americká revmatologická společnost (ACR).¹⁶

Shrnutí a závěr

Lupusová nefritida představuje jednu z nejzávažnějších orgánových manifestací SLE. Do 10 let od diagnózy SLE se přibližně u 5–20 % pacientů rozvine ESRD. Standardní léčba LN zahrnuje imunosupresi, typicky mykofenolát mofetil nebo cyklofosfamid, a kortikoterapii, u značné části pacientů však není dostatečně účinná. V posledních letech jsou k dispozici také cílená terapie a kalcineurinové inhibitory (nejnověji voklosporin).³ Mezinárodní guidelines doporučují u pacientů s LN zvážit triple terapii, tedy přidání belimumabu nebo CNI ke standardní léčbě.^14–16

Na Setkání center biologické léčby pro SLE a LN se sešli zkušení lékaři, mezi nimiž byli i přední nefrologové, kteří mají v dlouhodobé péči pacienty s LN. Své zkušenosti s vedením terapie pacientů se SLE s renální manifestací sdílel přednosta Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze profesor Vladimír Tesař. Profesorka Romana Ryšavá ze stejného pracoviště prezentovala případy svých pacientů, u nichž byla zahájena triple terapie LN. Kazuistiky i podněty z plenární diskuze si můžete přečíst v následujícím článku.

(este)

Zdroje:
1. Hanly J. G., O'Keeffe A. G., Su L. et al. The frequency and outcome of lupus nephritis: results from an international inception cohort study. Rheumatology 2016; 55 (2): 252–262, doi: 10.1093/rheumatology/kev311.
2. Reppe Moe S. E., Molberg Ø., Strøm E. H., Lerang K. Assessing the relative impact of lupus nephritis on mortality in a population-based systemic lupus erythematosus cohort. Lupus 2019; 28 (7): 818–825, doi: 10.1177/0961203319847275.
3. Anders H. J., Saxena R., Zhao M. H. et al. Lupus nephritis. Nat Rev Dis Primers 2020; 6 (1): 7, doi: 10.1038/s41572-019-0141-9.
4. Pollak V. E., Pirani C. L., Schwartz F. D. The natural history of the renal manifestations of systemic lupus erythematosus. 1964. J Am Soc Nephrol 1997; 8 (7): 1189–1198, doi: 10.1681/ASN.V871189.
5. Mina D. Landmark trials in lupus nephritis: Look how far we’ve come! Renal Fellow Network, 2019. Dostupné na: www.renalfellow.org/2019/01/09/landmark-trials-in-lupus-nephritis-look-how-far-weve-come/
6. Houssiau F. A., Vasconcelos C., D'Cruz D. et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002; 46 (8): 2121–2131, doi: 10.1002/art.10461.
7. Tesař V. Biologická léčba v doporučení KDIGO a ASN. Setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 21. 3. 2025.
8. Ryšavá R. Léčba LN v praxi. Setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 21. 3. 2025.
9. Furie R., Rovin B. H., Houssiau F. et al. Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 2020; 383 (12): 1117–1128, doi: 10.1056/NEJMoa2001180.
10. Banos A., Bertsias G. Flares in lupus nephritis: Risk factors and strategies for their prevention. Curr Rheumatol Rep 2023; 25 (10): 183–191, doi: 10.1007/s11926-023-01109-6.
11. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
12. Dooley M. A., Houssiau F., Aranow C. et al.; BLISS-52 and -76 Study Groups. Effect of belimumab treatment on renal outcomes: results from the phase 3 belimumab clinical trials in patients with SLE. Lupus 2013; 22 (1): 63–72, doi: 10.1177/0961203312465781.
13. Rovin B. H., Furie R., Teng Y. K. O. et al. A secondary analysis of the Belimumab International Study in Lupus Nephritis trial examined effects of belimumab on kidney outcomes and preservation of kidney function in patients with lupus nephritis. Kidney Int 2022; 101 (2): 403–413, doi: 10.1016/j.kint.2021.08.027.
14. Fanouriakis A., Kostopoulou M., Andersen J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus: 2023 update. Ann Rheum Dis 2024; 83 (1): 15–29, doi: 10.1136/ard-2023-224762.
15. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Lupus Nephritis Work Group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the management of lupus nephritis. Kidney Int 2024; 105 (1S): S1–S69, doi: 10.1016/j.kint.2023.09.002.
16. 2024 American College of Rheumatology (ACR) guideline for the screening, treatment, and management of lupus nephritis. Guideline summary. American College of rheumatology, 2024 Nov 18. Dostupné na: https://assets.contentstack.io/v3/assets/bltee37abb6b278ab2c/blt4db6d0b451e88caf/lupus-nephritis-guideline-summary-2024.pdf