Chorobu modifikující terapie SLE/LN a riziko progrese orgánového poškození

Akumulace poškození

Stejně jako u jiných chronických autoimunitních onemocnění se i u SLE střídají období vzplanutí a relativně nízké aktivity onemocnění. Tvorba patologických autoprotilátek a zánětlivá odpověď, kterou jejich přítomnost vyvolává, však vede k postupné akumulaci tkáňového poškození, jež může časem vyústit v ireverzibilní orgánové poškození.¹

Přibližně 30–50 % pacientů se SLE rozvine orgánové poškození během 5 let od diagnózy onemocnění, do 10 let je poškození zjištěno nejméně u poloviny pacientů.² Poškození se přitom může rozvinout v různých orgánových systémech včetně muskuloskeletálního, neuropsychiatrického, renálního a očního. Orgánové poškození je následkem potenciálně modifikovatelných rizik, jakými jsou nekontrolovaná aktivita onemocnění či těžká vzplanutí, expozice kortikosteroidům a/nebo imunosupresivům, ale i hypertenze. Mezi další známé rizikové faktory patří preexistující poškození, afroamerický původ, mužské pohlaví a diagnóza SLE v pozdějším věku.¹

Paradigma léčby k cíli

Cílem léčby SLE je podle Evropské aliance revmatologických asociací (EULAR) kontrola aktivity onemocnění, prevence vzplanutí a orgánového poškození, optimalizace kvality života související se zdravím (HRQoL) a v konečném důsledku prodloužení života pacientů. Kontrola onemocnění by měla mířit k dosažení remise či nízké aktivity onemocnění (LDA − low disease aktivity) s prevencí vzplanutí v jakékoliv orgánové soustavě a zároveň s minimální toxicitou spojenou s léčbou. U pacientů s lupusovou nefritidou (LN), častou komplikací SLE, je cílem léčby také zachování renálních funkcí a prevence progrese do konečného stadia selhání ledvin (ESRD).¹

Strategie léčby k cíli (T2T – treat to target) by měla vést ke snížení rizika rozvoje nevratného orgánového poškození, které je zpočátku způsobeno zánětlivými procesy, ale při dlouhodobém průběhu konvenčně léčeného SLE stoupá s progresí onemocnění i poškození způsobené samotnou léčbou. Účinná léčba zaměřená na dosažení remise či LDA má potenciál snižovat frekvenci a závažnost vzplanutí choroby, a tím i výsledné orgánové poškození (viz obr. 1).³

Obr. 1  Průběh onemocnění SLE a potenciální účinek strategie léčby k cíli³

Management terapie SLE dle T2T

Prvním krokem strategie léčby k cíli je dosažení remise, ať už kompletní (tedy klinicky i sérologicky neaktivní onemocnění) nebo klinické (klinicky neaktivní onemocnění s přítomností autoprotilátek). Pokud se remisi nedaří navodit, je alternativním cílem dosažení LDA. Aktivita nemoci je pravidelně monitorována s využitím validovaných nástrojů a terapie se řídí její aktivitou a bere ohled na komorbidity a další individuální faktory konkrétního pacienta.⁴

Pokud se podaří dosáhnout remise/LDA, je dalším cílem léčby udržení tohoto stavu a minimalizace vedlejších účinků terapie. Druhým krokem je snížení dávky kortikosteroidů, a pokud trvá klinická remise, snažíme se o jejich úplné vysazení. Následuje snížení dávky imunosupresiv a v případě setrvalé remise jejich úplné vysazení. Celý postup T2T přehledně shrnuje obr. 2.⁴

Obr. 2  Strategie léčby k cíli u SLE⁴

Terapeutické cíle a DMT

Z výše uvedených terapeutických cílů vychází i pracovní definice chorobu modifikující léčby (DMT − disease modifying therapy) SLE publikovaná v roce 2022 mezinárodním panelem expertů: „Modifikace SLE vyžaduje minimalizaci aktivity onemocnění s co nejmenší toxicitou spojenou s léčbou a zároveň zpomalení nebo prevenci progrese orgánového poškození (v případě LN prevence progrese do ESRD).“¹

Hodnoticí kritéria

Expertní panel navrhl také matici pro hodnocení, zda daná léčebná modalita kritéria DMT splňuje.

Terapie s potenciálem modifikace extrarenálního onemocnění SLE by měla během 1. roku léčby vést k významnému snížení aktivity onemocnění a počtu těžkých vzplanutí dle hodnocení pomocí validovaných nástrojů (např. skóre SELENA-SLEDAI, BILAG nebo SRI-4 pro aktivitu onemocnění a SFI či BILAG pro těžká vzplanutí). Terapie by také měla umožnit snížení dávky kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv.

Během 2.–5. roku léčby by terapie s potenciálem DMT měla přinášet setrvalé zlepšení v několika orgánových soustavách (nebo by nemělo docházet ke zhoršení), měla by být schopná zabránit těžkým vzplanutím a umožnit pokračující snižování dávek kortikosteroidů a/nebo imunosupresiv.

Potvrzený vliv na modifikaci onemocnění mají léčiva, při jejichž užívání nedochází po více než 5 letech léčby ke změně v hodnoticím indexu SDI ani k opožděné progresi onemocnění.¹

Jak si stojí jednotlivé modality?

Systematický přehled publikovaný v roce 2024 shrnul dostupná data o jednotlivých účinných látkách běžně používaných v léčbě SLE. Autoři se zaměřili na extrarenální formu onemocnění a hodnotili pouze účinnost jednotlivých modalit, nikoliv jejich bezpečnostní profil.⁵

Jedinými dvěma přípravky, které v současnosti splňují kritérium chorobu modifikující léčby, jsou monoklonální protilátka belimumab, která blokuje přežití B lymfocytů,⁶ a antimalarikum hydroxychlorochin (viz obr. 3).⁵ Robustní údaje z klinických hodnocení jsou však k dispozici pouze pro belimumab.^{7, 8} U hydroxychlorochinu sice nejsou k dispozici údaje z klinických studií s validovaným hodnocením orgánového poškození, bylo však doloženo, že tato terapie zlepšuje kumulativní 15leté přežití.⁹ Další modality vykázaly potenciál modifikace onemocnění, který je třeba potvrdit v klinických hodnoceních s delší dobou sledování.⁵

Obr. 3  Hodnoticí matice kritérií pro DMT u jednotlivých modalit používaných pro léčbu nerenálního SLE⁵

Plenární diskuse

Po přednášce měli účastníci setkání prostor prodiskutovat problémy a zkušenosti z praxe. Řešil se mimo jiné optimální postup snižování dávek kortikoterapie. Profesor Závada zdůraznil důležitost adherence k léčbě a také podávání optimální (dostatečné) dávky hydroxychlorochinu. V následné diskusi se ukázalo, že existují obavy z nežádoucích účinků dlouhodobého podávání hydroxychlorochinu. V praxi se doporučuje průběžně monitorovat oční toxicitu tohoto antimalarika pomocí optické koherenční tomografie (OCT). Sledování potenciální kardiotoxicity není snadné, doporučuje se provádět alespoň pravidelné EKG vyšetření.¹⁰

Účastníci dále diskutovali optimální délku léčby imunosupresivy a dospěli k závěru, že dlouhodobě by měla být podávána pouze antimalarika a biologika, zatímco imunosupresiva je třeba postupně vysazovat.¹⁰

Závěr

Cílem léčby SLE by mělo být navození a udržení remise nebo minimálně nízké aktivity onemocnění. Prevence vzplanutí choroby brání progresi orgánového poškození. K dispozici je řada účinných látek s chorobu modifikujícím potenciálem. Chorobu modifikující účinek byl zatím prokázán pouze u belimumabu a na základě dlouhodobé zkušenosti se předpokládá i u hydroxychlorochinu.

(este)

Zdroje:
1. van Vollenhoven R., Askanase A. D., Bomback A. S. et al. Conceptual framework for defining disease modification in systemic lupus erythematosus: a call for formal criteria. Lupus Sci Med 2022; 9 (1): e000634, doi: 10.1136/lupus-2021-000634.
2. Chambers S. A., Allen E., Rahman A., Isenberg D. Damage and mortality in a group of British patients with systemic lupus erythematosus followed up for over 10 years. Rheumatology 2009; 48 (6): 673–675, doi: 10.1093/rheumatology/kep062.
3. Fanouriakis A., Tziolos N., Bertsias G., Boumpas D. T. Update οn the diagnosis and management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 2021; 80 (1): 14–25, doi: 10.1136/annrheumdis-2020-218272.
4. Gatto M., Zen M., Iaccarino L., Doria A. New therapeutic strategies in systemic lupus erythematosus management. Nat Rev Rheumatol 2019; 15 (1): 30–48, doi: 10.1038/s41584-018-0133-2.
5. Askanase A. D., Furie R. A., Dall'Era M. et al. Disease-modifying therapies in systemic lupus erythematosus for extrarenal manifestations. Lupus Sci Med 2024; 11 (1): e001124, doi: 10.1136/lupus-2023-001124.
6. SPC Benlysta. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/benlysta-epar-product-information_cs.pdf
7. Urowitz M. B., Ohsfeldt R. L., Wielage R. C. et al. Organ damage in patients treated with belimumab versus standard of care: a propensity score-matched comparative analysis. Ann Rheum Dis 2019; 78 (3): 372–379, doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214043.
8. Urowitz M. B., Ohsfeldt R. L., Wielage R. C. et al. Comparative analysis of long-term organ damage in patients with systemic lupus erythematosus using belimumab versus standard therapy: a post hoc longitudinal study. Lupus Sci Med 2020; 7 (1): e000412, doi: 10.1136/lupus-2020-000412.
9. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M. V., Pijoan J. I. Et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 2006; 15 (9): 577–583, doi: 10.1177/0961203306071872.
10. Závada J. Modifikační terapie a riziko progrese orgánových poškození u SLE. Setkání center biologické léčby pro SLE a LN, Praha, 20. 3. 2025.