Bezpečnost dupilumabu v terapii pacientů s bronchiálním astmatem a atopickou dermatitidou

Mechanismus působení a indikace dupilumabu

Dupilumab je plně humánní monoklonální protilátka proti alfa podjednotce receptoru pro interleukin 4 (IL-4) inhibující signální dráhu IL-4/IL-13, díky čemuž redukuje zánětlivou odpověď 2. typu, která je spojená s rozvojem atopické dermatitidy (AD), bronchiálního astmatu a dalších chorob na podkladě atopie.

Je indikovaný k léčbě středně těžké až těžké AD u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let, kteří jsou vhodnými kandidáty systémové terapie, a k léčbě těžké AD u dětí ve věku od 6 do 11 let, jež jsou vhodnými kandidáty systémové terapie.

Dále je dupilumab indikovaný jako přídatná udržovací léčba u dospělých a dospívajících ve věku od 12 let s těžkým astmatem se zánětem typu 2 charakterizovaným zvýšeným počtem eozinofilů v krvi a/nebo zvýšením množství exhalovaného oxidu dusnatého (FE_NO), jejichž nemoc není dostatečně kontrolována inhalačními kortikosteroidy (IKS) ve vysokých dávkách a dalším léčivým přípravkem k udržovací léčbě.

Bezpečnostní profil na základě výsledků studií 

Castro et al. publikovali výsledky studie QUEST, ve které hodnotili účinnost a bezpečnost dupilumabu u pacientů se středně těžkým až těžkým nekontrolovaným astmatem. Do randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie s paralelními skupinami bylo zařazeno celkem 1902 pacientů ve věku ≥ 12 let. Ti byli randomizováni v poměru 2 : 2 : 1 : 1 k přídatné terapii dupilumabem v dávce 200 či 300 mg každé 2 týdny nebo k podávání placeba v odpovídajících objemech (1,14 či 2,0 ml). Celková doba terapie činila 52 týdnů.

Celková incidence nežádoucích příhod během terapeutického období se mezi intervenční a kontrolní skupinou nelišila (81 % u pacientů na dupilumabu a 83,1 % v rámci placebové skupiny). Nejčastěji se vyskytla reakce v místě vpichu (15,2 vs. 5,4 % na nižší dávce dupilumabu vs. placeba, 18,4 % vs. 10,3 % na vyšší dávce dupilumabu vs. placeba).

Rozvoj eozinofilie jako nežádoucího účinku byl pozorován u 52 pacientů na dupilumabu (4,1 %) a 4 pacientů na placebu (0,6 %). V rámci celé hodnocené populace byla eozinofilie spojena s klinickými symptomy u 0,2 % pacientů. Zvýšená hladina eozinofilů v krvi byla provázena klinickými symptomy u 4 pacientů na dupilumabu, z nichž ve 2 případech byla hodnocena jako závažný nežádoucí účinek v podobě zhoršení hypereozinofilie a chronické eozinofilní pneumonie. Celkem 8 nežádoucích příhod spojených s eozinofilií (7 ve skupině na dupilumabu a 1 ve skupině na placebu) vedlo k trvalému ukončení léčby.

Během období terapie nebyl mezi skupinami pozorován významný rozdíl v rozvoji konjunktivitidy (u 2,3 % ve skupině na dupilumabu a 3,3 % ve skupině na placebu).

Závažné nežádoucí příhody byly popsány u 104 pacientů na dupilumabu (8,2 %) a 53 pacientů na placebu (8,4 %), nejčastěji se jednalo o pneumonii (0,3 vs. 0,3 %). Veškeré případy úmrtí ve studii byly experty hodnoceny jako nesouvisející s léčebnou intervencí.

Simpson et al. publikovali klinickou studii fáze III, ve které hodnotili účinnost a bezpečnost dupilumabu u dospívajících pacientů se středně těžkou až těžkou nekontrolovanou atopickou dermatitidou. Do randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie s paralelními skupinami bylo zařazeno celkem 251 adolescentů ve věku 12–18 let. Pacienti byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 k terapii dupilumabem v dávce 200/300 mg každé 2 týdny podle tělesné hmotnosti nebo dupilumabem 300 mg každé 4 týdny nebo k podávání placeba každé 2 týdny. Celková doba terapie činila 16 týdnů.

Incidence nežádoucích příhod spojených s léčbou byla mezi skupinami podobná. Jeden pacient na placebu přerušil léčbu z důvodu exacerbace atopické dermatitidy nesouvisející s podávanou terapií. Incidence infekčních onemocnění byla v obou skupinách podobná, výskyt neherpetických kožních infekcí byl numericky nižší ve skupině na dupilumabu v porovnání s placebem.

U pacientů na dupilumabu byla v porovnání s placebem pozorována vyšší incidence konjunktivitidy [8 pacientů (9,8 %) ve skupině na dupilumabu podávaném každé 2 týdny; 9 pacientů (10,8 %) ve skupině na dupilumabu podávaném každé 4 týdny; 4 pacienti (4,7 %) na placebu] a reakcí v místě vpichu [7 pacientů (8,5 %) ve skupině na dupilumabu podávaném každé 2 týdny; 5 pacientů (6 %) ve skupině na dupilumabu podávaném každé 4 týdny; 3 pacienti (3,5 %) na placebu], přičemž výskyt reakce v místě vpichu vzrůstal se zvyšující se dávkou dupilumabu. V průběhu studie nebyla zaznamenána žádná závažná nežádoucí příhoda ani nežádoucí příhoda vedoucí k ukončení léčby.

Závěr

Z výsledků klinických studií vyplývá, že dupilumab představuje nejen účinnou, ale také bezpečnou modalitu terapie atopické dermatitidy a bronchiálního astmatu. Nejčastější nežádoucí příhodou zaznamenanou v obou studiích byla reakce v místě vpichu, přičemž celkový výskyt nežádoucích příhod byl obdobný jako při podávání placeba.

(holi)

Zdroje:

1. Castro M., Corren J., Pavord I. D. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. N Engl J Med 2018; 378 (26): 2486–2496, doi: 10.1056/NEJMoa1804092.
2. Simpson E. L., Paller A. S., Siegfried E. C. et al. Efficacy and safety of dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate to severe atopic dermatitis: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Dermatol 2020; 156 (1): 44–56, doi: 10.1001/jamadermatol.2019.3336.