Farmakokinetikou mesalazinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním a porovnáním s jinými přípravky se zabývala přehledová práce publikovaná v časopisu Clinical Pharmacokinetics. Ukázala, že hlavní výhodou mesalazinu v lékové formě s prodlouženým uvolováním je zabránění jeho rychlému vstřebání, které by vedlo k vysokým plazmatickým koncentracím a nefrotoxicitě. Zároveň tato léková forma zajišťuje dosažení vyrovnaných koncentrací látky ve sliznici.
Mesalazin (kyselina 5-aminosalicylová, 5-ASA) se používá pro léčbu idiopatických střevních zánětů. Je metabolizován jak střevní sliznicí (v enterocytech), tak systémově v játrech na N-acetylmesalazin (acetylmesalazin, Ac-5-ASA), který je považován za inaktivní. Podstatou terapeutického efektu mesalazinu je jeho lokální působení. Tento poznatek vedl k vývoji lékových forem kyseliny 5-aminosalicylové, které by zajistily její maximální dodání do místa účinku. Používá se potahování či enkapsulace látky nebo její vazba na jiné molekuly.
Tablety s prodlouženým uvolňováním se skládají z mikrogranulí mesalazinu potažených semipermeabilní ethylcelulózovou membránou. Po rozpadu požité tablety v žaludku, ke kterému dochází do 20 minut, léčivá látka kontinuálně difunduje z jednotlivých mikrogranulí po dobu několika hodin v průběhu pasáže od duodena po rektum. Toto dlouhodobé uvolňování mesalazinu je závislé na čase a pH, začíná v duodenu a plynule se zvyšuje směrem k distální části střeva. V distální části tenkého střeva je ve formě mesalazinu a Ac-5-ASA přítomno asi 25 % orální dávky, 75 % přechází ve formě mikrogranulí do tračníku. Nižší hodnota pH v tračníku (5,5) a v céku (6,5) vede ke zpomalení uvolňování. Přestože je luminální pH hlavním faktorem určujícím uvolňování mesalazinu z granulí, nemá současné podávání antagonistů H2 na jeho vstřebávání vliv. Stabilní intraluminální koncentrace mesalazinu jsou podobné v celém střevu. Medián tranzitního času v tenkém střevu činí 3,7 hodiny a není ovlivněn potravou. Mikrogranule dosáhnou tračníku do 8 hodin po podání.
Dezintegrace lékových forem s opožděným uvolňováním nastává při pH 6−7, nedochází tedy k jejich rozpadu v žaludku, kde mohou setrvat i několik hodin. Do střeva se dostávají především v intervalech mezi jídly a jejich absorpce je na rozdíl od mesalazinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním značně ovlivněna potravou a denní dobou.
Maximální plazmatická koncentrace perorálně podaného mesalazinu v lékové formě s prodlouženým uvolňováním dosahuje při jednorázovém podání dávky 250−1500 mg hodnot < 1 mg/l, což je mnohem méně než při podání nepotahovaného mesalazinu, méně než u lékové formy s opožděným uvolňováním, ale více než u přípravků s azo vazbou. Podobné je to po opakovaném podávání, kdy se po dosažení rovnovážné (steady state) fáze střední plazmatické koncentrace pohybují v průměru v rozmezí 0,1−1,8 mg/l, což jsou hodnoty nižší než u forem s opožděným uvolňováním, ale o něco vyšší než u přípravků s azo vazbou. Srovnávací studie ukázaly, že v porovnání s přípravky s opožděním uvolňováním představuje léková forma s prodlouženým uvolňováním nižší systémovou zátěž organismu mesalazinem.
Koncentrace mesalazinu v místě zánětu ovlivňuje jeho terapeutický efekt. Aminosalicyláty s modifikovaným uvolňováním obecně dosahují vyšších slizničních koncentrací než přípravky s azo skupinou. Interindividuální variabilita těchto koncentrací byla u mesalazinu s prodlouženým uvolňováním mnohem nižší než u přípravků s opožděným uvolňováním. Rovnovážné koncentrace mesalazinu ve sliznici jsou u lékové formy s prodlouženým uvolňováním méně ovlivněny aktivitou onemocnění, než je tomu u lékových forem s opožděným uvolňováním. V případě urychleného střevního tranzitu, který je u pacientů se střevními zánětlivými onemocněními běžný, bylo u lékové formy s prodlouženým uvolňováním pozorováno snížení uvolnění mesalazinu (z 96 na 88 %) a systémové absorpce, což bylo spojeno s odpovídajícím zvýšením exkrece stolicí. Toto snížení bylo výraznější u přípravků s azo vazbou, kde bylo stolicí vyloučeno téměř 50 % podané dávky.
Tablety s mesalazinem v lékové formě s prodlouženým uvolňováním se skládají z mikrogranulí mesalazinu potažených semipermeabilní ethylcelulózovou membránou. Tato léková forma zajišťuje pomalé dlouhodobé uvolňování mesalazinu po dobu několika hodin. I když je systémová absorpce vyšší než u aminosalicylátů s azo skupinou, sérové koncentrace zůstávají nízké, což je spojeno s nízkým rizikem renální toxicity. Ve sliznici ilea a tračníku je dosaženo vysokých rovnovážných koncentrací mesalazinu, které nejsou ovlivněné aktivitou onemocnění. Uvolňování léčivé látky a její absorpce není ovlivněna potravou. Z klinických dat vyplývá, že terapeutický účinek je u ulcerózní kolitidy i Crohnovy choroby závislý na dávce.
(blu)
Zdroj: De Vos M. Clinical pharmacokinetics of slow release mesalazine. Clin Pharmacokinet 2000; 39 (2): 85−97.
