Uvolňování aminosalicylátů řízené pomocí střevního luminálního pH je za podmínek blízkých fyziologickým schopné zajistit maximum liberace v tlustém střevu. U pacientů s aktivní ulcerózní kolitidou je však popsána vyšší variabilita luminálního pH v colon, a uvolnění léčivé látky tak nemusí být optimální. Řešením jsou jiné technologie lékových forem nezávislé na střevním pH.
Hodnota střevního luminálního pH se v jednotlivých částech zažívacího systému fyziologicky mění:
U pacientů s ulcerózní kolitidou (UC) byla popsána značná variabilita hodnot pH v céku a pravostranném colon. Především aktivní UC je potom spojena s celkově nižšími hodnotami pH. Relevantní klinické studie jsou však provedeny na velmi malém vzorku pacientů, a lze tak z nich jen obtížně vyvozovat obecné závěry. Většina prací však potvrzuje, že minimálně u určitého podílu pacientů nacházíme v tlustém střevu výrazně kyselejší prostředí, a to především u závažnějších forem onemocnění. Extrémem byl nález pH 2,3−3,4 v proximálním colon u 3 pacientů, z nichž 2 byli indikovaní k akutnímu chirurgickému zákroku. Studie však popisují také pacienty s aktivní UC a hodnotou pH v colon, která odpovídá normálu.
Změny u pacientů s UC jsou způsobeny sníženou produkcí hydrogenuhličitanů (bikarbonátů), zvýšenou produkcí laktátu a poruchou zpracování karboxylových kyselin s krátkým řetězcem. Tyto změny jsou vyvolány zánětem sliznice. Ke změnám může přispívat také nefyziologická doba průchodu tráveniny střevem a nižší podíl vlákniny ve stravě.
Při léčbě UC je klíčové dopravit protizánětlivé léčivo do oblasti colon a minimalizovat jeho absorpci v proximálních částech GIT, aby se snížilo riziko nežádoucích účinků léčby. Existuje několik technologií, které to umožňují. Jednou z nich je docílit uvolnění aktivní formy léčiva až bakteriální biotransformací v tlustém střevu. Dále je možné pomocí polymerních obalů (tzv. Eudragitů) řídit uvolňování v závislosti na pH. Tvorbou mikrosfér potažených ethylcelulózou, z nichž se pak lisuje tableta, lze zpomalit uvolňování léčiva a dosáhnout liberace v tenkém a především v tlustém střevu.
Biologická dostupnost 5-ASA může být snížená v případě změn luminálního pH především u lékových forem s uvolňováním řízeným právě pH. V aktuálně používaných přípravcích se využívají Eudragity L a S, které se rozpouštějí při pH > 6,0, resp. 7,0. Pokud není v colon dosaženo tohoto pH po dostatečně dlouhou dobu, obal lékové formy se zcela nerozpustí a léčivá látka se neuvolní v adekvátním množství.
Změny pH ovlivňují také střevní bakterie, snížení pH redukuje jejich metabolickou aktivitu a může tak bránit dostatečné míře biotransformace u aminosalicylátů podávaných ve formě proléčiva. Pomalé uvolňování 5-ASA z mikrosfér potažených ethylcelulózou není ovlivněno ani pH, ani metabolickou aktivitou bakterií tlustého střeva. Všechny lékové formy jsou do jisté míry ovlivněny rychlostí průchodu tráveniny GIT, nicméně existence průjmu více ovlivňuje absorpci aminosalicylátů z lékových forem využívajících pH-senzitivní obaly nebo biotransformaci bakteriemi. Uvolňování 5-ASA z mikrosfér je sice průjmem rovněž ovlivněno, ale v menší míře.
Již od prvních klinických hodnocení s aminosalicyláty je známo, že 5-ASA je účinnější v udržení remise než v léčbě akutního relapsu UC. Částečně to může být dáno i změnami luminálního pH a nedostatečnou biologickou dostupností 5-ASA v této situaci. Zatím však chybějí podrobnější údaje a především přímá (head-to-head) srovnání jednotlivých lékových forem. Dostupná data však naznačují výhody 5-ASA ve formě mikrosfér potažených ethylcelulózou.
(jam)
Zdroj: Nugent S. G., Kumar D., Rampton D. S. et al. Intestinal luminal pH in inflammatory bowel disease: possible determinants and implications for therapy with aminosalicylates and other drugs. Gut 2001; 48 (4): 571–577.
