Fibróza u Crohnovy choroby podmíněná downregulací syntézy MMP prostřednictvím IL-13: jedná se o možnou roli lymfocytů podobných vrozeným?

28. 2. 2013

Fibróza je závažným důsledkem Crohnovy choroby (CD) a často může vést k tomu, že se postižený úsek střeva zjizví a vytvoří strikturu.

Inzerce

Fibróza je závažným důsledkem Crohnovy choroby (CD) a často může vést k tomu, že se postižený úsek střeva zjizví a vytvoří strikturu. Takto postižený úsek je pak nezřídka třeba resekovat. Zánět u CD může vést k upregulaci profibrogenetických faktorů, jako je například TGF-ß. Fibróza v plicích, játrech a ledvinách je dávána do souvislosti se syntézou IL-13 T-lymfocyty. Tento proces může nezávisle na produkci TGF-ß vyvolat syntézu kolagenu a zároveň může způsobit proliferaci a kontrakci buněk hladké svaloviny, což zřejmě přispívá k tvorbě fibrotických striktur. Cílem této studie je ověřit hypotézu, zda IL-13 může vést k akumulaci kolagenu ve svalech postižených CD. U myších modelů intestinální fibrózy, blokáda IL-13Rα2 a signalizace TGF-ß snížily ukládání kolagenu. Vysvětluje se to tím, že IL-13 zvyšuje transkripci matrixových metaloproteináz (MMP), konkrétně MMP-2, 9, 12 a 14.

Metody

Faktory pravděpodobně modulující ukládání kolagenu byly zkoumány na vzorcích střevních tkání u fibroticky změněné tkáně CD (f) a porovnávány s tkáňovými vzorky tumorózními (C), ulcerativní kolitidy (UC) a fibroticky nepostižené CD tkáně (u). Mechanismy přisuzované IL-13 byly analyzovány použitím buněk odvozených z nepostižené svalové tkáně a tkáňových vzorků. Má se za to, že zvýšená hladina IL-13 se uplatňuje v patogenezi striktur aktivací mnoha jiných buněk, mezi jinými jde o makrofágy, žírné buňky, B-buňky a nervové buňky.

Výsledky

Většina prací zabývajících se IL-13 jako mediátorem fibrózy byla prováděna na myších modelech a tkáních spíše než na střevu. K tomu, abychom IL-13 mohli považovat za validní terapeutický cíl u CD, bylo důležité nejprve porozumět procesům v lidském střevě. Tato studie se tedy zaměřila na tezi, že fibróza u CD vychází z dysbalance v syntéze a degradaci kolagenu mediované IL-13. V extraktech fCD svalové tkáně byla syntéza kolagenu v porovnání s ostatními skupinami výrazně zvýšena, ovšem MMP-2 se porovnatelně nezvýšil. Transkripty IL-13 byly nejvyšší u svalové tkáně fCD ve srovnání se svalovou tkání z jiných skupin. Receptor IL-13(R)α1 byl exprimován hladkou střevní svalovinou, nervy i KIR+ buňkami. Fibroblasty ze střevní svalové tkáně exprimovaly Rα1, fosforovaly STAT6 v odpovědi na IL-13 a následně vedly k downregulaci MMP-2 a TNF-α-indukované syntéze MMP-1 a MMP-9. Buňky s fenotypem KIR+CD45+CD56+/-CD3- byly významně zvýšeny u fCD svalových tkání ve srovnání s jinými skupinami, exprimovaly Rα1 a membrány IL-13 a přepisovaly vysoké hladiny IL-13. V explantovaných vzorcích CD buňky nefosforovaly STAT6 v odpovědi na exogenní IL-13.

Závěr

Zjištěné výsledky ukazují, že u fibrotického postižení hladké svaloviny střeva pacientů s CD, je stimulovaná cesta IL-13. Tato zahrnuje i populaci KIR+ lymfocytů, podobných vrozeným, které infiltrují IL-13Rα1+. Produkují IL-13, který inhibuje fibroblastovou MMP syntézu, v důsledku čehož dochází k downregulaci degradace matrix. To vede k nadměrnému ukládání kolagenu. Toto nabízí úvahu, že léky cílené na IL-13 cestu by mohly vést k redukci fibrotizace u pacientů s CD.

(dak)

Zdroj: Bailey J. R. et al. IL-13 Promotes Collagen Accumulation in Crohn’s Disease Fibrosis by DownRegulation of Fibroblast MMP Synthesis: A Role for Innate Lymphoid Cells? PLoS ONE 2012 7(12): e52332; doi: 10.1371/journal.pone.0052332

Štítky
Dětská gastroenterologie Gastroenterologie a hepatologie
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se