Fibróza u Crohnovy choroby podmíněná downregulací  syntézy MMP prostřednictvím IL-13: jedná se o možnou roli lymfocytů podobných vrozeným?

Fibróza je závažným důsledkem Crohnovy choroby (CD) a často může vést k tomu, že se postižený úsek střeva zjizví a vytvoří strikturu. Takto  postižený úsek je pak nezřídka třeba resekovat. Zánět u CD může vést  k upregulaci profibrogenetických faktorů, jako je například TGF-ß. Fibróza v plicích, játrech a ledvinách je dávána do souvislosti se  syntézou IL-13 T-lymfocyty. Tento proces může nezávisle na produkci  TGF-ß vyvolat syntézu kolagenu a zároveň může způsobit proliferaci a kontrakci buněk hladké svaloviny, což zřejmě přispívá k tvorbě  fibrotických striktur. Cílem této studie je ověřit hypotézu, zda IL-13 může vést k akumulaci kolagenu ve svalech postižených CD. U myších  modelů intestinální fibrózy, blokáda IL-13Rα2 a signalizace TGF-ß  snížily ukládání kolagenu. Vysvětluje se to tím, že IL-13 zvyšuje  transkripci matrixových metaloproteináz (MMP), konkrétně MMP-2, 9, 12 a 14.

Metody

Faktory pravděpodobně modulující ukládání  kolagenu byly zkoumány na vzorcích střevních tkání u fibroticky změněné  tkáně CD (f) a porovnávány s tkáňovými vzorky tumorózními (C), ulcerativní kolitidy (UC) a fibroticky nepostižené CD tkáně (u). Mechanismy přisuzované IL-13 byly analyzovány použitím buněk odvozených  z nepostižené svalové tkáně a tkáňových vzorků. Má se za to, že zvýšená  hladina IL-13 se uplatňuje v patogenezi striktur aktivací mnoha jiných  buněk, mezi jinými jde o makrofágy, žírné buňky, B-buňky a nervové  buňky.

Výsledky

Většina prací zabývajících se IL-13 jako  mediátorem fibrózy byla prováděna na myších modelech a tkáních spíše než na střevu. K tomu, abychom IL-13 mohli považovat za validní  terapeutický cíl u CD, bylo důležité nejprve porozumět procesům  v lidském střevě. Tato studie se tedy zaměřila na tezi, že fibróza u CD  vychází z dysbalance v syntéze a degradaci kolagenu mediované IL-13. V extraktech fCD svalové tkáně byla syntéza kolagenu v porovnání  s ostatními skupinami výrazně zvýšena, ovšem MMP-2 se porovnatelně  nezvýšil. Transkripty IL-13 byly nejvyšší u svalové tkáně fCD ve  srovnání se svalovou tkání z jiných skupin. Receptor IL-13(R)α1 byl  exprimován hladkou střevní svalovinou, nervy i KIR+ buňkami. Fibroblasty ze střevní svalové tkáně exprimovaly Rα1, fosforovaly STAT6 v odpovědi  na IL-13 a následně vedly k downregulaci MMP-2 a TNF-α-indukované  syntéze MMP-1 a MMP-9. Buňky s fenotypem KIR+CD45+CD56+/-CD3 -⁠ byly  významně zvýšeny u fCD svalových tkání ve srovnání s jinými skupinami, exprimovaly Rα1 a membrány IL-13 a přepisovaly vysoké hladiny IL-13. V explantovaných vzorcích CD buňky nefosforovaly STAT6 v odpovědi na  exogenní IL-13.

Závěr

Zjištěné výsledky ukazují, že u fibrotického postižení hladké svaloviny střeva pacientů s CD, je  stimulovaná cesta IL-13. Tato zahrnuje i populaci KIR+ lymfocytů, podobných vrozeným, které infiltrují IL-13Rα1+. Produkují IL-13, který  inhibuje fibroblastovou MMP syntézu, v důsledku čehož dochází k downregulaci degradace matrix. To vede k nadměrnému ukládání kolagenu. Toto nabízí úvahu, že léky cílené na IL-13 cestu by mohly vést k redukci fibrotizace u pacientů s CD.

(dak)

Zdroj: Bailey J. R. et  al. IL-13 Promotes Collagen Accumulation in Crohn’s Disease Fibrosis by  DownRegulation of Fibroblast MMP Synthesis: A Role for Innate Lymphoid  Cells? PLoS ONE 2012 7(12): e52332; doi: 10.1371/journal.pone.0052332