Klíčový peptid systému renin − angiotenzin (RAS), angiotenzin II, prostřednictvím vazby na receptor AT1 reguluje krevní tlak, udržuje homeostázu elektrolytů, stimuluje vazokonstrikci a indukuje reaktivní formy kyslíku.
Blokátor AT1R kandesartan, který inhibuje RAS, se používá k léčbě hypertenze, chronického srdečního selhání a diabetické nefropatie. V předchozí in vivo studii byl na modelu chronického poškození ledvin spontánně hypertenzního potkana pozorován protizánětlivý a renoprotektivní účinek kandesartanu i v případě zcela zablokovaného AT1R. To svědčí o zapojení mechanismů nezávislých na AT1R. V následující ex vivo studii se autoři tímto mechanismem podrobně zabývají.
Autoři stimulovali izolované lidské embryonální epitelové buňky ledvin (HKC − human embryonic kidney epithelial cells) tumor nekrotizujícím faktorem alfa (TNF-α) pro vyvolání zánětlivé reakce. Míru zánětu hodnotili na základě exprese cytokinů a dále detekce reaktivních forem kyslíku (ROS), jež vznikají při zánětlivých procesech. K prozkoumání úlohy AT1R v protizánětlivém mechanismu kandesartanu využili krátkou interferující RNA (siRNA), která výrazně potlačila expresi proteinu AT1R.
V HKC, které byly vystaveny působení TNF-α v nepřítomnosti kandesartanu, významně vzrostly hodnoty transformujícího růstového faktoru β (TGF-β) a interleukinu 6 (IL-6). V buňkách, jež byly současně vystaveny kandesartanu, došlo v porovnání s kontrolní skupinou k signifikantnímu snížení exprese TGF-β a IL-6 indukované TNF-α (p < 0,05). Kandesartan významně potlačoval expresi TGF-β a IL-6 indukovanou TNF-α i v buňkách s inaktivovaným AT1R. Blokáda AT1R tedy neměla vliv na pokles TGF-β a IL-6 vyvolaný kandesartanem.
Při detekci ROS bylo zjištěno, že TNF-α signifikantně zvyšoval přítomnost reaktivních forem kyslíku. Předchozí ošetření buněk kandesartanem nebo antioxidantem N-acetylcysteinem (NAC) přitom produkci ROS indukovanou TNF-α viditelně snížilo. Z toho vyplývá, že kandesartan může mít podobný antioxidační účinek jako NAC. Pokles tvorby ROS díky kandesartanu byl významný i v buňkách po inaktivaci AT1R.
Kandesartan potlačuje produkci zánětlivých cytokinů indukovanou TNF-α spíše prostřednictvím inhibice oxidačního stresu než blokováním AT1R. Tento fakt ukazuje na přímý antioxidační účinek kandesartanu, což může být výhodné zejména pro pacienty s chronickým onemocněním ledvin, u nichž se nadprodukce ROS často vyskytuje.
(lkt)
